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冷冻干燥技术 （内部资料） 二〇一〇年·四月 目 录 第一章 前 言 ………………………………………………………………………………………1 第二章 冷冻干燥基础理论 ……………………………………… ……………………………………11 冷冻干燥的原理 …………………………………………………………………………………………11 冷冻干燥的一般过程 ……………………………………………………………………………………13 冻干曲线的制定 …………………………………………………………………………………………19 冻干过程中主要参数的控制 ……………………………………………………………………………22 第三章 冻干机的结构和配置 …………………………………………………………………………26 冻干机在冻干药品生产过程中的关系 …………………………………………………………………26 冻干设备的系统组成 ……………………………………………………………………………………27 设备选型指南 ……………………………………………………………………………………………40 第四章 冻干工艺的一般原则和标准操作规程 ………………………………………………………47 冻干工艺的一般原则 ……………………………………………………………………………………47 真空冷冻干燥的标准操作规程 …………………………………………………………………………52 第五章 冷冻干燥设备的安装与调试 ……………………………………………………………………57 第一节 冻干机的安装要求 ………………………………………………………………………………57 第二节 冻干机的运行调试 ………………………………………………………………………………60 系统常见故障分析及日常维护 …………………………………………………………………………61 第六章 制药冻干机设备的GMP验证………………………………………………………………………64 第一节 GMP验证的基本概念 ……………………………………………………………………………64 第二节 验证的类型 ……………………………………………………………………………………65 第三节 验证的组织机构及其职能 ………………………………………………………………………66 验证文件 …………………………………………………………………………………………………67 冻干机验证的一般步骤及主要内容 ……………………………………………………………………70 第七章 药品冷冻干燥的GMP工艺验证 …………………………………………………………………75 GMP对药品工艺验证的要求 ………………………………………………………………………………75 药品冷冻干燥的GMP验证方案 ……………………………………………………………………………75 第八章 药品冷冻干燥工艺的放大 ……………………………………………………………………92 中间试验放大的问题点 ……………………………………………………………………………………92 瓶药传热及升华速度的理论解析 …………………………………………………………………………93 将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺 ……………………………………………………………96 附录 ………………………………………………………………………………………………………101 附录1 专业术语 …………………………………………………………………………………………101 附录2 系统的常见故障分析 …………………………………………………………………………103 附录3 常用单位换算 …………………………………………………………………………………108 附录4 冰的饱和蒸汽压力 …………………………………………………………………………… 109 附录5 东富龙公司真空冷冻干燥系统验证方案 ……………………………………………………111 附录6 CIP型冻干机工艺流程图 …………………………………………………………………128 附录7 SIP/CIP型冻干机工艺流程图 …………………………………………………………………129 第一章 前 言 一、国内、外真空冷冻干燥技术Altmann）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。 1909年谢盖尔（Shackell）将冻