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质量风险管理在制药业的应用 ;提 纲;质量风险管理历程和背景;历程和背景;历程和背景;ICH Q9 质量风险管理;质量风险管理的基本概念;启动质量风险管理过程 ;重要环节－风险评估;重要环节－风险控制;重要环节－风险回顾;质量风险管理工具;Failure Mode Effects Analysis ;质量风险管理的应用范围;应用实例;质量保证体系之无菌保证体系;无菌保证体系分解图无菌保证缺陷的模式和原因;F0、污染菌与无菌保证值的关系 ;灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系; 实际问题 复方氨基酸注射液 无菌保证风险管理;灭菌工艺的风险评估 ;水循环喷淋灭菌柜;质量风险评价 灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12 微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6 不会发生二次污染 风险水平：可以接受;灭菌前微生物控制－原料和内包材的风险评估 ;原料和内包材的风险评估;灭菌前各工序风险评估;管理措施－监控 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准 经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法 SOP保证样品的代表性 进行年度样品结果回顾以反映整体状况 ;灭菌前各工序风险评估;灭菌前各工序风险评估;灭菌前各工序风险评估;实例：生产安排不恰当;实例：生产安排不恰当;实例：生产安排不恰当;灭菌前各工序风险评估;灭菌工序的风险评估;灭菌工序的风险评估;灭菌工序的风险评估;灭菌工序的风险评估;灯检与包装工序风险评估;灯检与包装工序风险评估;灯检与包装工序风险评估;产品密封系统的风险评估;产品密封系统的风险评估;无菌保证体系分解图;生产过程微生物质量监控;生产过程微生物质量监控;生产过程微生物学质量监控;管理和操作人员的风险评估;质量评价程序的风险评估 ;质量评价程序的风险评估;产品质量回顾PQR;产品质量回顾报告;产品质量回顾报告;产品质量回顾报告;偏差管理－质量风险管理的应用;偏差管理－质量风险管理的应用;实例：无菌过滤前微生物超标;实例：无菌过滤前微生物超标;变更控制;工艺变更中的质量风险管理;质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更 验证经理 设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格 实施了验证，结论250ml规格能符合 8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 12，但500ml规格超出此范围 微生物主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加 质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请;生产及其计划变更;氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时;质量风险管理指导纠正和预防措施;偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。 原因和污染途径： 包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌 使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室 风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢 ;质量风险管理指导纠正和预防措施;药品监管应用质量风险管理;厂房设施和设备;无菌灌装产品的质量风险;无菌灌装药品生产环境特殊性;国际上无菌制剂洁净度要求的演变;WHO GMP 2002;WHO GMP 1992;WHO GMP 2002（动态）;WHO GMP 最新更新（动态）;WHO GMP 最新;欧盟GMP （1997,2003);欧盟GMP （1997,2003);FDA无菌生产指南 2004;FDA 2004;趋 势;结 论;物料管理中的应用;年度原料供应商GMP评估表;年度原料供应商GMP评估表（续）;总 结;谢谢！