不对称催化技术在手性药物合成中应用.pdf

化I纵横(CommentsReviewsinC.I.) 2003年第17卷第3期 不对称催化技术在手性药物合成中的应用 汪秋安 廖头根 孙 颖 (湖南大学化学化工学院，长沙410082) 摘要 介绍了手性药物的重要性和手性合成技术发展概况，综述了不对称催化合成技术的两种方法— 化学不对称 催化技术和生物不对称催化技术在手性药物合成工业中的应用及其进展。 关.词 不对称催化 生物催化 手性药物 合成 手性是自然界最重要的属性之一，在生物体的代 相似的药理性质，如异丙啼(Promethazine)的2个异构 谢和调控过程中所涉及的物质(如酶和细胞表面的受 体具有相同的抗组织胺的活性;(2)异构体中一个有 体)一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生 药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药禁普生 物一化学反应过程均与手性的识别和变化有关。同 (Naproxen),(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28 样，药物的手性对其生物具有应答关系，手性直接关 倍，后者可认为没有活性;(3)异构体具有完全不同的 系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、发挥药效 药理作用，反应停(Thalidomide)悲剧便是一个典型例 和药效作用时间等。正是由于药物和其受体之间的 子，后经研究证实:(R)一构型才真正起镇静作用，而 这种立体选择性作用，使得药物(包括农药)的一对对 (S)一构型则对妊娠妇女的胎儿有强致畸作用。其它 映体不论是在作用性质还是作用强度上都可能会有 一些手性药物的另一异构体表现有不良作用的例子 差别。 见表to 手性药物按其作用可分为3类:(1)异构体具有 裹1一些手性药物的异构体其有不良作用的例子 药品名称 有效异构体 不 良异构体 多巴(Dopa) (S)一异构体，治疗帕金森症 (R)一异构体，严重副作用 级胺酮(Ketamina) (S)一异构体，麻醉剂 (R)一异构体，致幻剂 青祥家胺(Pexicillamine (S)一异构体，治疗关节炎 (R)一异构体，突变剂 心得安(Propmol) (S)一异构体，治疗心脏病 (R)一异构体，致性欲下降 乙胺丁醉(Ethambutol) (S,S)一异构体，治疗结核病 (R.R)一异构体致盲 以上各种情况，无论手性物的另一异构药体是无 Fischer开创不对称合成反应研究领域的100年来，得 效的、有害的还是有其它生理作用，都要求我们对每 到了迅速的发展，期间可分为4个阶段: 一种手性药物的各个异构体进行分别的考察。美国 (1)手性源的不对称反应(chiralpool); FDA(食品和药物管理局)1992年提出的法规要求申 (2)手性助剂的不对称反应(chiralauxiliary); 请手性药物时，必须叙述清楚不同异构体的作用[[t] (3)手性试剂的不对称反应(chiralreagent); 近年来，手性药物的应用越来越广泛，按 1998年 (4)不对称催化反应(chiralcatalysisorasymmetric 的统计，全球最杨销的500种药物中，单一异构体药 catalyticreaction). 物占1/2以上。世界手性药物销售总额 1995年为 其中不对称催化反应以其催化量和可循环使用 425亿美元，1997年为900亿美元，200(〕年已达1230 的特殊优异性，被认为是近30年来有机化学领域中