新喹诺酮的结构特征及其对革兰阳性菌的构-效关系.pdfVIP

· l2· World Notes on Antibiotics2008，Vo1．29，No．1 ， 新喹诺酮的结构特征及其对革兰阳性菌的构．效关系 章怡彬，刘明亮 编写 郭慧元 审校 (中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京100050) 摘要：开发对革兰阳性菌有强抗菌活性的新药是近年来喹诺酮领域的研究重点。四十多年的广泛研究，特别是近几 年的研究，使人们对同时具有最佳抗革兰阳性菌活性和低耐药选择性特点的喹诺酮类的结构特征有了比较明确的认识。 为了今后在设计、合成对革兰阳性菌，特别是对喹诺酮耐药的革兰阳性菌具有更满意活性的新喹诺酮时的设计策略给予 启迪，本文从以下4个方面综述了新喹诺酮的结构特征及其对革兰阳性菌的构一效关系：(1)喹诺酮抗革兰阳性菌活性的演 变；(2)构一效关系；(3)喹诺酮对革兰阳性菌中靶酶的取向与其结构的关系；(4)革兰阳性菌的耐药性及喹诺酮结构对其的 影响。 关键词：喹诺酮；革兰阳性菌；构一效关系；耐药性 中图分类号：R978．1+9 文献标识码：A 文章编号：1001—8751(2008)01—0012-08 革兰阳性菌是引起多种疾病的主要致病菌。随着抗 I喹诺酮抗革兰阳性菌活性的演变 生素类药物在临床上的广泛使用，其耐药性不断增加， 4O多年之前，人们意外地发现在抗疟药一一氯喹 已成为目前临床上最棘手的问题之一。与革兰阴性菌相 (chloroquine)合成过程中分离出的一种副产物对某些革 比，革兰阳性菌缺少复杂的渗透机制和外排通道，因而 兰阴性菌具有微弱的活性。通过对该副产物的结构修 抗菌疗法通常对其感染更为有效。尽管如此，随着肺炎 饰，于1962年诞生了第一个喹诺酮类抗菌药一一萘啶酸 链球菌和葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金葡菌(MRSA) (nalidixic acid，图1：1)。该品对革兰阴性球菌性尿路感染 对p一内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药性的不断增加， 具有一定的临床疗效。2O世纪7O年代，奥啉酸(oxolinic 革兰阳性菌性感染的治疗已成为临床医师需要经常面 acid，2)和吡哌酸(pipemidic acid，3，第一个7一哌嗪基喹 对的重要课题之一。此外，尽管酿脓性链球菌目前对青 诺酮)等相继问世。这些第一代喹诺酮对革兰阳性菌没有 霉素类抗生素仍然敏感，但对大环内酯类抗生素普遍耐 活性，在临床上仅限于治疗由大多数革兰阴性菌引起的 药。肠球菌属对许多抗生素固有耐药，而目前更是已发 尿路感染。 展到了对万古霉素耐药。 作为第一个在C一6位引入氟原子的喹诺酮一一氟甲 喹诺酮已成为目前临床上对付许多感染性疾病最 喹(flumequine，图2：4)的抗菌活性明显提高。这提示： 为有效的抗菌药物之一。如何在保持对革兰阴性菌优秀 对母核结构的适当修饰或许能提高这类药物对革兰阳 活性的基础上提高抗革兰阳性菌(特别是葡萄球菌和肺 性菌的活性。2O世纪8O年代初，Koga等结合氟甲喹和吡 炎链球菌)的活性是近十余年喹诺酮领域研究的主要方 哌酸的结构特征，成功开发出具有6一氟一7一哌嗪基结构的 向。近年来，新喹诺酮品种陆续问世，由此使该类药物的 诺氟沙星(norfloxacin，5)，该药物的出现开启了氟喹诺酮 抗菌谱从传统的革兰阴性菌扩展到革兰阳性菌。与此同 新时代。在此后短短的十余年间，培氟沙星(pefloxacin， 时，临床上分离到的喹诺酮耐药株也呈增长趋势。鉴于 6)、依诺沙星~noxacin，7)、氟罗沙星(fleroxacin，8)、环丙 此，开发既有抗革兰阳性菌临床疗效而且耐药选择性又