遗传性耳聋的流行病学及基因突变的检测 - ntuhgovtw.DOCVIP

遺傳性耳聾之流行病學和基因突變檢測 台大醫院耳鼻喉部 吳振吉醫師、許權振教授 （一）前言 聽力損失是各種感覺系統缺陷中最為常見的。臨床醫師或聽力師在處理聽力障礙的病人時，通常必須先找出原因，才能做出進一步的決定，而常見的原因包括感染、外傷、噪音、耳毒性藥物、老化、遺傳等等。這些原因的致病機轉和預防治療，大多早已為臨床醫師所熟知，惟獨吾人對於遺傳性耳聾(hereditary hearing loss)的瞭解，一直到最近幾年才有重大突破。 在開始介紹遺傳性耳聾的新發現之前，有兩點觀念是諸位讀者必須先釐清的。第一，廣義的遺傳性耳聾，除了吾人所熟知發生於嬰兒、幼童及青少年時期之遺傳性耳聾外，尚可包括老年性失聰、美尼爾氏症及耳硬化症等基因因素可能扮演一定角色的耳疾，惟這些疾病受太多環境因素所干擾與影響，因此不包含在下面我們將要介紹的內容之內。第二，遺傳性耳聾並不等於先天性耳聾(congenital hearing loss)。先天性耳聾是指出生時就發生的聽障，其中當然由基因遺傳所引起的佔有相當大的比重，但是其他因素如母子病毒垂直感染或週產併發症等，也會導致先天性耳聾。另一方面，遺傳性耳聾的病人，也不全是先天性耳聾，因為一部份病人於出生時聽力可能為正常，隨年紀漸長才逐漸變差。 一般而言，在已開發國家如台灣，剛出生的嬰兒約1000人中有1人是兩耳聽障，其中三分之二可歸因於遺傳因素。乍看之下，讀者們或許會認為遺傳性耳聾是一種罕見的疾病。然而事實上在各種遺傳疾病中，遺傳性耳聾可以說是相當常見的了。由於小孩罹患遺傳性耳聾對個人、家庭和醫療體系都是沈重的負擔，所以如果能夠在產前或嬰幼兒早期就能夠及早做出正確的診斷，對於病童、家屬及社會，都將有極其正面的助益。 （二）遺傳性耳聾之分類與流行病學 遺傳性耳聾可依是否合併身體其他器官的異常，區分為症候群型(syndromic)與非症候群型(non-syndromic)兩類，其中以後者為多數，兩者比例約為30：70。症候群型遺傳性耳聾的病人除了聽障外，尚會合併有眼睛、肌肉、骨骼、腎臟、神經或色素等各種異常，而較常見的症候群型耳聾有：Pendred氏症候群（耳聾合併甲狀腺腫）、Usher氏症候群（耳聾合併色素性視網膜炎）、Waardenburg氏症候群（耳聾合併前額白髮及內眥異位）、Jervell Lange-Nielsen 氏症候群（耳聾合併心率不整）等等。由於症候群型遺傳性耳聾有其他身體表徵可供辨識，而有助於病例的收集與分類，因此吾人對於症候群型遺傳性耳聾的致病基因，有較多的瞭解，目前已知約有100個基因與症候群型遺傳性耳聾有關。 反之，佔較多數的非症候群型遺傳性耳聾之基因研究，則一直到6、7年前才有突破性的進展。目前已經發現約有30多個基因與非症候群型聽障的發生有關，包括Cx26 (GJB2)、Cx3l (GJB3)、Cx30 (GJB6)、Cx32 (GJB1)、DIAPH1、MYO7A、MYO15、OTOF、SLC26A4 (PDS)‥等。其中，臨床上較為常見發生異常的基因有：Cx26基因、SLC26A4基因、粒線體DNA突變以及OTOF基因等。而如同讀者們中小學所學過的生物學，吾人又可根據這些聽障基因的遺傳形式，將之區分為：體染色體顯性遺傳、體染色體隱性遺傳、性聯遺傳、以及粒線體遺傳等四種形式。一般而言，體染色體隱性的遺傳性耳聾，聽力障礙程度通常較嚴重，也多發生在習語前(pre-lingual)；而體染色體顯性的遺傳性耳聾，聽力障礙程度則相對較輕微，且較常發生在習語後(post-lingual)。非症候群型遺傳性耳聾中，以體染色體隱性遺傳為最多，常見聽障基因如Cx26基因、SLC26A4基因以及OTOF基因的多數突變，都是以這種方式遺傳的。遺傳性耳聾之分類與流行病學資料整理於圖一。 （三）遺傳性耳聾之常見致病基因及其突變 ? 如上所述，臨床上較常發生異常的基因有：Cx26 (GJB2)基因、SLC26A4 (PDS)基因、粒線體DNA突變、以及OTOF基因等，茲分別介紹於下： (1) Cx26 (GJB2)基因 Cx26為製造connexin26分子的基因，而connexin26被認為與鉀離子的運送有關，如果connexin的合成發生問題，則可能影響到細胞之間鉀離子的運送，進而影響到內耳的電生理，導致聽障。在臺大醫院耳鼻喉部與基因醫學部針對國人所進行的一項大規模研究中，我們發現，在總共324名先天性聽障的患者中，高達48 (14.8%)人顯現Cx26的突變，可見Cx26基因突變是造成先天性聽障的重要基因之一。Cx26的突變中，以「235delC」這種突變最為常見，而與過去日本、韓國的聽障基因研究結果吻合Cx26基因突變之病人的一些臨床表徵，包括病人之聽障多為習語前的中或重度聽障、聽障程度因