第四章药物代谢汇编.ppt

第四章 药物代谢 Drug Metabolism 主要内容 概述 官能团反应 结合反应 药物代谢的应用 一、概述 1、定义 药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化 ??药物的生物转化 ??Drug Biotransformation 转化在体内酶的作用下进行 一、概述 2、代谢的意义 能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理 –包括药物和毒物 –失活，并使排出体外 在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力 –避免机体受到毒物的伤害 一、概述 2、代谢的意义 有较大的甚至决定性的影响 –药物的作用、副作用、毒性 –给药剂量，给药方式，药物作用的时间 –药物的相互作用等 有重大的意义 –对现有药物的合理应用 –新药研究 一、概述 3、分类 第Ⅰ相生物转化（Phase I）： 官能团化反应 第Ⅱ相生物转化（Phase Ⅱ）： 结合反应 一、概述 3、分类 官能团化反应： 进行氧化、还原、水解等化学反应 –在酶的催化下 使产生极性较大的官能团 –如羟基、羧基、氨基和巯基等 代谢产物的极性增大 利于结合反应 一、概述 3、分类 结合反应： ??与内源性的小分子结合 –药物或代谢产物的极性基团 –在酶的作用下 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外 二、官能团反应 Functionalization Reaction １、氧化反应 (Oxidation) ２、还原反应 (Reduction) ３、水解反应 (Hydrolysis) (一) 氧化作用 大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。此酶系含有三种功能成分： 黄素蛋白类的NADPH 细胞色素P450还原酶 血红蛋白类的细胞色素P450及脂质 其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示： １、芳环的氧化 含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相应的酚类。 如芳环上有一个供电子取代基，羟基化反应主要发生在其对位。如： １、芳环的氧化 取代基影响: 如芳环上有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生，如丙磺舒 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的芳环上，如地西泮。 １、芳环的氧化 芳环氧化形成酚羟基经过了环氧化物的历程。 中间体环氧化物可进一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或发生结合反应。 １、芳环的氧化 环氧化物 与毒性 亲电反应性活泼的代谢中间体 ??可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合 ??对机体产生毒性 ２、烯烃和炔烃的氧化 生成环氧化物中间体 ??中间体的反应性较小 ??不与生物大分子结合 ??进一步代谢生成反式二醇化合物 ３、烃基的氧化 饱和烷烃不被氧化代谢 有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发生氧化 ４、脂环的氧化 含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环已脲。 ５、胺的氧化 含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物 在体内的代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢。 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。具体的药物有：利多卡因 、丙咪嗪 。 抗心律失常药 利多卡因  ６、醚及硫醚的氧化 芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应 。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。 含硫化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化，脱硫和S-氧化，如6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁的代谢分别如下式： 二、官能团反应 Functionalization Reaction １、氧化反应 (Oxidation) ２、还原反应 (Reduction) ３、水解反应 (Hydrolysis) 1、羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸结合成苷，或与硫酸结合成酯而易于排泄。 羰基还原后有时可产生手性中心。如镇痛药美沙酮的活性较小的S（+）异构体还原代谢后，生成（3S，6S）-α-（-）美沙醇。 硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。 如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺。 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。 （三）水解反应 含酯和酰胺结构的药物 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。 一般酰胺水解的速度较酯慢。 水解反应是酯类药物体内代谢的重要而且普遍的途径。 产物的极性较其母体药物强 （三）水解反应 三、结合反应 1、