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SLE基因定位：人类疾病之范例？ Stephen S. Rich, Ph.D. Department of Public Health Sciences Wake Forest University School of Medicine 简单与复杂性状之比较 简单性状 复杂性状 -少见 - 常见 - 单个基因（孟德尔法则） - 许多基因（寡基因的） - 重度突变 - 轻微突变 - 明显的表型效应 - 小的表型效应 复杂疾病之难点 复杂的基础生物学机制导致难于确定复杂疾病易感性相关基因 - 表型异质性 - 遗传异质性 - 基因-环境相互作用 针对轻微效应易感基因（QTLs），目前的研究手段有限 遗传研究样本规模 基因-环境相互作用 基因-环境相互作用：复杂遗传疾病 如何发现一个基因 确定一个人群 临床评价 连锁分析-基因组筛选 精细定位和基因定位 基因鉴定/序列变异体 功能基因组：基因表达 临床评价问题 定义疾病表型 病史，亚临床后果的证据，以及通过临床检查进行证实 具有不同资料的门诊记录对下述问题有肯定答案： - “您是否曾经被诊断为… …” - “如果是，这种情况是否发生过一次以上？” 标准化问卷 标准化协议 研究协作和人员培训 质量控制/质量保障 人群选择 表现 - 孤立的，混合的或者近交的 - 混合的、异质性人群 家族结构 - 无关个体 - 家族 父母和子女 扩大的家族：家系 来源 - 单一人种 - 多种人种 连锁分析示例 受累的同胞家系 系统性红斑狼疮（SLE） SLE是一种慢性自身免疫炎症性疾病，以自身抗体的产生为特征 SLE是一种临床异质性疾病，可导致多系统损害，如关节、皮肤、血液和肾脏 SLE多发生于育龄期妇女（90%） 美国SLE发生率约为40-45例/100，000（Hochberg 1997） SLE的家族性 SLE具有较强的遗传成分 MZ孪生子的同病率增加（Deapen et al.,1992,Reichlin et al.,1992） 同胞间患病风险增加（Δs=10-20;Vyse and Todd,1996） SLE不表现为单纯孟德尔遗传模式，可能包括： 受累的亲属配对集 Minnesota cohort - 187对 SLE同胞配对家族 - 6p11-21,16q13,14q21-23,20p12.3 Oklahoma cohort - 94 个扩大的多重家系 - 1q23,13q32,20q13,1q31 种族特异性效应 SLE联合基因组扫描的NPL回归分析 联合基因组扫描SLE标本的相似性和差异性 联合基因组扫描SLE在不同种族中的差异 总结 狼疮SCOR联合基因组扫描为SLE在数个染色体区域的定位提供了证据：1q,4p,4q,6,7p,16,20 除第6号染色体之外，我们样品的连锁峰值以以白人家系为主 我们的数个连锁信号被已有报道的一些基因组扫描数据相佐证 SCOR中对这些连锁区域的精细定位工作正在进行中，其目标之一是对SLE及其相关表型易感的基因进行克隆和定位 复杂疾病的位点克隆 致谢 * 遗传/宿主易感性 环境影响 临床前期 （危险因素或疾病易感性标记物） 出现临床症状 （可逆或不可逆的器官结构和功能改变） *