Pyst1-rVH6在肿瘤研究中的进展及其在鼻咽.docVIP

　　Pyst1/rVH6在肿瘤研究中的进展及其在鼻咽 【关键词】 Pyst1/rVH6 肿瘤 鼻咽癌 Pyst1/rVH6是一种双特异性蛋白磷酸酶，是酪氨酸磷酸酶中最近发现的一个新的亚类，这个家族中的成员既能对磷酸化酪氨酸去磷酸化，也能对丝/苏氨酸残基去磷酸化。目前已知，大部分双特异性磷酸酶都在有丝分裂原激活蛋白磷酸酶信号途径(MAPKs)中行使重要生理功能。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内[1]，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。Pyst1/rVH6又名DUSP6 /MKP3，存在于细胞质中 ，是一种抑癌基因，负反馈调控MAPKs三个信号通路中之一的的ER（extracellularsignal-regulated　kinase）信号通路。在有丝分裂原激活蛋白磷酸酶信号途径 (MAPKs) 中，异常的丝裂原活化蛋白激酶信号对人类的肿瘤的发生及发展起着非常重要的作用。而且，MAPKs信号途径在肿瘤细胞对各种常规肿瘤治疗方法的反应中起着至关重要的作用[2]。本文就Pyst1/rVH6目前在肿瘤研究中的进展及其在鼻咽癌研究中的应用价值和前景作一概述。 1 Pyst1/rVH6的生化结构及特性 目前已发现的在哺乳动物中表达的MKPs家族有10个成员，Pyst1/rVH6为MKPs家族中的成员之一，染色体定位在12q22-q23[3]，由3个外显子组成，两个交替剪接的转录表达形式无处不在，cDNA长度大约2.5k b，氨基酸序列与其他DSPs（双位点特异性磷酸酶）有很高的同源性。包含了存在于DSPs中的广泛活化位点基序(extended active site sequence motif)VXVHCXAGXSRSXTX3AYLM(X代表任意氨基酸) 。 近年来研究发现MKPs对作用底物即MAPK，有精确的选择性[4]，能够有效地催化经经典的生长因子激活的MAPKs如ERK1,ERK2去磷酸化，而对应激激活的MAPKs如p38,Janus激酶(JNK)无作用。Muda等[5]证实在哺乳动物中表达的MKP-3能够催化ERK家族失活。MKP-3对底物有很高的选择性，其选择性为ERKgt;p38=JNK/应激活化蛋白激(SAPK)。 2 Pyst1/rVH6抗肿瘤效应 2.1 Pyst1/rVH6抗肿瘤机制 研究体外培养的PC12细胞发现，ERK被细胞外刺激激活后，其活性增高持续时间的长短决定着细胞对刺激的反应形式: ERK的短暂激活可使细胞增殖，而ERK的持续激活可使细胞分化［6］。因此，MAPKs的灭活与其被激活同样重要，而且也是受到严格调控的。MAPKs调节位点的苏氨酸及酪氨酸残基被其上级双特异性激酶磷酸化激活，一组双特异性蛋白磷酸酶可使同样位点的苏氨酸及酪氨酸残基去磷酸化，从而灭活MAPKs。Pyst1/rVH6使MAPKs调节位点的苏氨酸及酪氨酸残基去磷酸化，在胞浆中选择性抑制灭活ERK1/2，抑制细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。这也是Pyst1/rVH6最受关注的地方，而哺乳动物细胞中广泛表达的JNK（Janus激酶）和P38则不具备这一特点。 经过广泛研究，Pyst1/rVH6是MKPs家族中最具特征的一个亚型。 首先，最为重要的是，FurukaRNA长散布重复片段却明显的减少了。绝大多数人类胰腺肿瘤细胞（约90%）都携带了激活的K-Ras突变体。Xu等[8]在人胰腺细胞系和八个胰腺癌案例中的五个案例（其中有四个为低分化腺癌）中发现，Pyst1/rVH6表达的缺失与Pyst1/rVH6基因内含子-1CpG磷酸胞苷酰(基鸟苷)序列的甲基化作用有关。 2.2 Pyst1/rVH6在肿瘤研究中的进展 由于目前的工艺技术无法得到足够量的Pyst1/rVH6蛋白，限制了其临床试验的研究，国内外相关的文献报道较少。在国内，尚未看到相关报道。在国外，很多学者较早在体外研究已经证实了Pyst1/rVH6的抗肿瘤作用，包括胰腺癌[9]、肺癌[10]、卵巢癌[11]等。近年来，在活体内的研究也取得了不少进展,尤其是发现Pyst1/rVH6与某些抗肿瘤药物的反应机制有关, Chan 等[11]在裸鼠卵巢癌的研究中发现，MKP3蛋白的缺失与泛素/蛋白酶体降解的活性氧（ROS）有关。活性氧在卵巢癌发展中的积累可能导致对Pyst1/rVH6表达的抑制，从而导致异常的ERK1 /