第四节RANK 在细胞内讯息传递.PDF

第四節 RANK 在細胞內訊息傳遞 壹、TRAF ( TNFR associated factor ) 1998 年Galibert 等學者發現RANK 位於細胞質（cytoplasmic tail ） 之一端可以與TRAF （TRAF2 、TRAF3 、TRAF4 、TRAF5 、TRAF6 ） 相結合而誘發細胞之訊息傳遞。而TRAF2 ，TRAF3 ，TRAF6 在任何 組織都有表現，TRAF1 ，TRAF4 ，TRAF5 的表現只限於一些組織。 在脾臟、肺臟以及睪丸有大量TRAF 1 的表現，而在脾臟、肺臟以及 胸腺也有TRAF5 的表現。在胚胎發生期間及在成人海馬和嗅球則有 TRAF4 的表現，而乳癌細胞株也有明顯的TRAF4 表現。 之後更進一步發現細胞質端又可分成近端以及遠端兩種不同之 區域，其中近端可與 TRAF6 相結合而與 TRAF2 、TRAF3 、TRAF5 所結合之位置不同，1998 年 Galibert 等人發現當將RANK 之近端剔 除掉後TRAF6 則無法與RANK 相結合進而完全抑制NF-κB 之活性， 而 JNK 之訊息傳遞則部分被抑制。1999 年 Lomaga 等學者發現將 TRAF6 基因剔除後之小鼠發生骨質石化之現象。之後將其細胞取出 並培養觀察發現其蝕骨細胞無法形成裙擺（ruffled border ）之結構， 故由RANK 所引起蝕骨細胞之分化TRAF6 扮演著重要之角色。 13 除了TRAF1 ，所有TRAF 在N 端有環指區域 ( ring finger domain ) ，它包括了胱胺酸 ( cysteines ) 和組織胺酸 ( histidiners ) ， 它們能夠調節鋅離子的結合，而在 C 端則有鋅指區域，在其它蛋白 質鋅指區域可調節 DNA 結合位以及蛋白質間的作用 (74) 。1998 年 Arch 等學者發現這六種 TRAF 家族成員，只有 TRAF2 ，TRAF5 ， TRAF6 可以分別透過IκB kinase 和AP-1 進而活化NF-κB 及MAPK （JNK 、ERK 、P38 ），而TRAF3 及TRAF4 則無法活化這些訊息傳遞 路徑。1999 年Ninomiya 及2000 年Takaesu 等學者發現TRAF6 可經 由TAB2 （TAK1 biding protein2 ）與TAK1 （TGF β-activated kinase 1 ） 相互作用進而活化 NIK （NF- κB-inducing kinase ）以及JNK 。1998 年 Nishitoh 及 1999 年 Baud 等學者分別發現 TRAF2 可與 apotosis signal-regulation kinase1 （Ask1 ）及MEKK1 作用。這些證據都顯示 TRAF2 、TRAF6 可以經由不同之蛋白質進而活化MAPK 。 雖然TRAF6 在細胞內之分子機轉尚不知道的很清楚，但從過去之 研究顯示TRAF 之鋅指區域 （zing finger domain ）對於TRAF 所引起 之訊息傳遞扮演著一個重要之角色。 14 貳、MAP Kinase Mitogen-activated protein （MAP ）kinase 對於細胞之成長、分化 以及凋亡扮演著一個重要的角色。當MAP kinase 受到外界刺激時其 酪胺酸（tyrosine）或酥胺酸（threonine）的位置會被磷酸化而產 生活性。目前MAP kinase有三種主要的次單位，分別為：胞外訊息 調控激酉每 （ERK）、JNK以及P38 MAP kinase。 然而什麼樣的物質可以活化ERK、JNK以及P38MAPkinase呢？一 般認為蛋白成長因子（peptidegrowth factors）以及phorbol esters 可以活化ERKs，而細胞壓力，例如放射線、氧化物則可以活化JNKs 及ERKs。 JNK 共有三個基因jnk1 、jnk2 及jnk3 會分別產生JNK1 、JNK2 以及JNK3 蛋白激酉每。JNK1 ，分子量為46