雌激素对免疫细胞调节作用的研究进展 .docVIP

　　雌激素对免疫细胞调节作用的研究进展 【关键词】 雌激素 T细胞 B细胞 细胞因子 雌激素是一种促进雌性生殖器官的成熟和第二性征发育并维持其正常功能的女性激素，属于类固醇类激素，主要由卵巢合成、分泌。女孩进入青春期后，卵巢开始发育，同时分泌雌激素。 另外，妊娠时，胎盘可分泌部分雌激素，肾上腺皮质和睾丸也分泌少量雌激素。人体的雌激素主要为雌二醇，雌二醇为18碳类固醇，具有酸性。血中70%雌二醇与性激素结合球蛋白（SHBG）结合，25%与血浆白蛋白结合，其余为游离型；雌二醇主要在肝降解，雌三醇是雌二醇主要代谢产物。这些代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外。 雌激素主要的作用是促进女性生殖器官的发育和副性征的出现，并维持在正常状态。研究表明，雌激素对免疫系统也有调节作用，两性在免疫应答和对一些自身免疫性疾病的易感性方面存在着差异，而且更年期后女性对某些疾病易感性也有变化。雌激素对免疫系统的影响日益受到研究者的关注。雌激素影响T、B等免疫细胞及细胞因子的水平而影响免疫系统的功能。 1 雌激素对T细胞功能的影响 1.1 雌激素对T细胞的影响 胸腺是雌激素作用于免疫系统的主要靶器官，青春期后的胸腺退化主要是由于胸腺组织暴露于高水平的性激素微环境中所致。青春期由于雌激素水平的提高，胸腺开始缩小，雌激素可降低胸腺素的分泌，降低胸腺和T细胞的再生，使细胞介导的免疫活性下降［1］。 对动物的实验研究表明，用雌激素处理可以使胸腺发生萎缩，而性腺切除则可以使萎缩的胸腺逆转，即导致胸腺增大及未成熟的T细胞数目增多［2］。这些都充分说明了雌激素对胸腺中T细胞发育和维持起作用。有研究认为雌激素诱导的胸腺萎缩，其原因可能为：①细胞凋亡或坏死增加；②细胞增殖减弱；③从骨髓中流入的干细胞减少；④从胸腺进入外周血的细胞比率增加［3］。 成熟T细胞按其表型主要分为CD4+、CD8+T细胞，CD4+细胞主要为辅助性T细胞（Th），能促进T细胞、B细胞等免疫细胞的增殖与分化；CD8+细胞主要是抑制性T细胞（Ts），具有免疫抑制作用，这两个细胞亚群共同维持机体的免疫平衡。Scahanden等［4］认为Th细胞与Ts细胞之间的平衡可通过CD4+与CD8+细胞间的百分比来表达，CD4+/CD8+可以作为衡量病人免疫抑制程度的指标。吴静等［5］研究发现，卵巢切除大鼠外周血中CD4+ 、CD4+ / CD8+T细胞的表达较假手术组明显降低；给予雌激素治疗后 CD4＋T细胞的表达较卵巢切除组明显增加。Leposavic等［6］深入研究雌激素作用的淋巴细胞亚型时发现，性腺切除后，低雌激素水平使CD4+、CD8+T细胞受体alpha beta（CD4+、CD8+、TCRαβ）?T细胞比例增加,并且伴随着TCRαβhigh细胞亚类增加。切除性腺后用雌激素治疗可以使CD4-CD8+TCRαβ-、CD4-CD8+TCRαβloyasthenia gravis,MG）患者胸腺T细胞增殖，尤其是CD4+CD8+双阳性胸腺T细胞明显减少，而CD8＋细胞比例相应增加。说明雌激素主要作用于双阳性胸腺T细胞，与Mor等报道雌激素受体主要存在于双阳性胸腺T细胞一致。 1.2.2 通过胸腺上皮细胞间接影响胸腺T细胞发育：雌激素通过胸腺微环境(Thymic microenvironment)在胸腺T细胞的发育分化中起着重要的调控作用［10］。而胸腺上皮细胞及其分泌的胸腺素（thymosin）和胸腺生成素（thymopoietin）是构成胸腺微环境的主要成分，且胸腺素和胸腺生成素均能促进胸腺T细胞的分化。雌激素可能通过雌激素受体（estrogen receptor,ER）机制直接调节胸腺上皮细胞产生的胸腺激素［11］。 已知胸腺上皮细胞中广泛表达ERα［12］，暴露于雌激素后，胸腺上皮细胞表达ER增多，雌激素结合ER而诱导胸腺上皮细胞的正常形态和功能发生改变，胸腺素和胸腺生成素分泌减少，胸腺微环境遭到破坏，进而导致胸腺T细胞发育障碍［13］。 1.2.3 通过Fas/FasL系统介导：Mor等［14］研究发现雌激素使胸腺细胞数量减少，而FasL表达增加。Fas/FasL系统是T细胞凋亡的主要途径之一，雌激素诱导胸腺退化可能是由Fas/FasL系统介导的。Mor等研究发现，卵巢切除雌性大鼠给予雌激素治疗后，胸腺T细胞和胸腺基质细胞都表达ERα和ERβ，ER主要在CD4+CD8+双阳性T细胞中表达；胸腺体积减小，细胞数量减少，FasL表达增多。由此可推测雌激素诱导的胸腺萎缩是由雌激素诱导FasL表达来介导的。 1.2.4 通过其他细胞因子介导：胸腺生长和T细胞分化依赖于胸腺激素的分泌，尤其是胸腺素。生长激素（groone,GH）通过刺激IGF?1来刺激胸腺生长［1