依托度酸的药代动力学分析.pdfVIP

依托度酸的药代动力学研究 摘要 依托度酸(etodolac)是一种新型非甾体类抗炎药，临床上主要用于治疗术 后疼痛，缓解类风湿性关节炎和骨关节炎症状，药用其消旋体。由于能选择性抑 制环氧化酶2(COX一2)，该药不仅抗炎镇痛效果好，而且胃肠道和肾的损害少， 在临床上有广泛使用前景。(依托度酸为手性药物，两对映体间存在药代动力学上 的差异。目前，未见国内有关依托度酸药动学研究的报道。国外文献报道了关于 依托度酸测定方法及药代动力学方面的石丹，究情况，但这些方法使用的试剂不常 用，操作复杂，不利于对色谱柱的维护：)栅究在建立大鼠和人血浆中依托度酸 高效液相色谱测定法的基础上，对其进行大鼠和人体药代动力学研究，以及单个 对映体给药后的药代动力学差异研究，为新药报批提供试验资料，为临床试验及 今后应用提供有关的药动学参数。另外，栅究还运用化学反应法制备衍生物对 依托度酸消旋体拆分进行了一些探索工作。 ／第一部分：高效液相色谱法测定依托度酸及其在大鼠的药代动力学 ＼ 本研究建立测定依托度酸浓度的高效液相色谱法，并研究该药在大鼠体内的 药代动力学。 取大鼠血浆样本O．2ml，加入100 mgm内标(奥沙普秦)O．05ml，酸化后用 乙酸乙酯：正己烷(1：19)提取。采用C18分析柱，以乙腈：水：三乙胺(16： 84：0．002)为流动相，流速为1．0 ml·miffl；检测波长280 nm。大鼠按20mg·kg-1 剂量灌胃依托度酸，给药前及给药后5、10、20、30 min和1、3、6、12、24、 48、72h采血，测定血浆药物浓度。绘制血药浓度。时间曲线图并计算主要药代动 力学参数。 依托度酸与内标物的保留时间分别为5．28min和6．80min；依托度酸浓度在 1．O～100．Om∥L范围内与依托度酸，内标物的峰面积比呈良好线性关系，回归方 回收率为73．4％～80．5％，方法回收率在97．3％～106O％，日内RSD4％，目 69±5mg／L；乃，2=16．9±2．1 h：AUC=2314±328mg·h·L～。 本法快捷、灵敏、准确、重复性好，适用于依托度酸血药浓度测定及药代动 力学研究。 第二部分：依托度酸对映体在大鼠的药代动力学差异研究 48、72h采血。血浆样本同样采用反相高效液相色谱法进行分析。绘制血药浓度 ．时间曲线图并计算主要药代动力学参数。统计学分析采用SPSS软件。 mg／L和2．0～200．0 娶(+)．和月一(-)-依托度酸浓度C分别在O．5～50．0 mg／I．．范 围内与依托度酸／内标物的峰面积比呈良好线性关系，回归方程分别为：Y= Ⅳ=7。口(+)．和R．(一)．依托度酸高、中、低浓度的绝对回收率分别为71．91～75．15 ％和70．42％～73．47％，方法回收率分别在94．9～1173％和96．7～101．6％，日内 分别为3．33±2．62h及3．55±4．29h，Ck。分别为29．33±5．78 m∥L及96．83± 68 13．54mg／L，AUCo．T分另0为706．06±99 mg·L-1．h， mg·L-1．h与2940．16±399．65 L 0065±O．0010 CL(s)分别为O．0301±O．0058kg～．h。1及O L·kg～-h～，V／F分别为 O．2522±O．2224 L．kg。1