脊肌萎缩症治疗研究进展.pdfVIP

． 1926． 现代中西医结合杂志 ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2010May，19(15) 脊肌萎缩症治疗研究进展 刘 宇，李 洪 (解放 军第261医院，北京 100094) [关键词 】 脊肌萎缩症；治疗 【中图分类号] R746．4 [文献标识码] A [文章编号] 1008—8849(2010)15—1926—03 脊肌萎缩症 (SMA)是一组 由于下运动神经元变性导致 因的剪接模式 ]。此外外显子7中心有一富含 AG的外显子 进行性无力和肌萎缩 的疾病 ，是婴幼儿期最常见的致死性常 剪接增强子(ESE)，对剪接过程 中是否包含外显子 7起关键 染色体隐性遗传病，在中国南方的发病率为 1／53000…，一直 作用 ，而 c—T的置换减弱 了ESE的活性，产生缺乏外显子7 无特效治疗。近十余年来分子遗传学上的突破，给本病的治 的剪接产物。SMNA7产生的蛋 白产物稳定性差，很快被降 疗带来曙光 。笔者就国内外对 SMA治疗上 的研究进展作一 解 ，因此 SMN2的存在并不能阻止 SMA的发生 ，但 SMN2来 综述。 源的少量全长的SMN蛋 白又能提供部分保护作用 。笔者 1 运动神经元生存 (SMN)基因和SMN蛋 白 可通过提高 SMN2基 因mRNA转录中包含外显子 7的比率， 1995年该病的决定基 因定位在5号染色体长臂 1区3带 激活启动子以上调 SMN2的转录 ，调整 SMN蛋 白的翻译 ，阻 (5q13)，被命名为 SMN基 因。它全长 20kp，含 8个外显子 ， 止 SMN蛋 白的降解等多方面来实现治疗 SMA的目的。 在 1条染色体上有 2种拷贝，在端粒侧称 SMN1，着丝粒侧称 3 组蛋 白去乙酰化酶抑制剂(HDACI) SMN2。两者 间有 5个碱基对 的差别 。SMN1编码全长 的 3O多年前人们就认识到核心组蛋 白的乙酰化和去 乙酰 SMN转录产物 (fl—SMN)，而 SMN2编码生成大量跳跃外显 化与基 因调控相关。真核生物染色质的基本组成单位是核小 子7的选择性转录产物 (SMNA7)和少量 fl—SMN。n—SMN 体，其核心组蛋 白分子 N端有一条带有正 电荷的碱性氨基酸 编码 1个包 含 294个 氨 基酸 ，分 子 量为 38kD 的蛋 白，称 为 尾 巴与 DNA有高度亲和性，二者紧密结合阻碍了基本转录单 SMN蛋 白。SMN蛋 白在所有哺乳纲生物的组织和细胞 中均 位蛋 白质复合物进入启动子结合位点，导致转录功能受到抑 有广泛表达 ，在脑、肾脏 、肝脏 ，尤其是运动神经元 中高水平表 制 。组蛋 白特定部位氨基 的乙酰化可 中和其正 电荷 ，减弱核 达 ，在骨骼肌和心肌 中中等水平表达 ，在成纤维细胞和淋巴细 小体中碱性氨基酸与 DNA的静电吸引力，降低相邻核小体之 胞 中则表达水平较低。研究发现运动神经元 中SMN蛋 白的 间的聚集 ，增加转录因子的进入 ，从而促进基因的转录。负责 表达量在各年龄段是稳定 的，而其他组织器官 中SMN蛋白量 组蛋 白乙酰化和去 乙酰化 的是两种功能相互拮抗 的蛋 白酶 随年龄增长而下降，这表 明运动神经元 的生存及其功能的发 HAT和 HDAC，两者之间的动态平衡控制着染色体结构和基 挥严格依赖于高水平 SMN蛋白的表达。SMN蛋 白在 CNS主 因的表达 。HDACI具有锌指结构，与组蛋 白乙酰化赖氨酸 要分布在细胞质中，在骨骼肌主要分布在细胞核 中，它在核 内 残基侧链结构相似 ，可 以竞争性抑制组蛋 白去 乙酰化酶的活 聚集成 1个 gems结构 ，在基 因的转录和剪接 中具有重要作 性而提高组蛋 白乙酰化水平 ，改变特定基 因的转录与表达水 用 J。SMA就是由于功能性的 SMN蛋 白表达减少从而引起