哌马色林合成路线.docx

?哌马色林/匹莫范色林（Pimavanserin，Nuplazid）开题报告哌马色林基本信息：1.1哌马色林结构式：1.2哌马色林分子式及分子量：C25H34FN3O2427.55CAS:706779-91-1哌马色林化学名：1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲Urea,N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-N-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]-1.5哌马色林酒石酸盐：开题依据：目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，中国就有260万，居世界第一，每年还要增加10万新发病患者。50%以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状(PDP)。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。多巴胺是帕金森病治疗的主要靶目标，由于大多数抗精神病药物会阻断大脑中多巴胺导致帕金森患者的运动功能障碍恶化，目前不适用于该类患者。帕金森病精神症是帕金森病患者进入老年看护公寓的一个主要原因，帕金森病精神症现在除了低剂量氯氮平(clozapine，Clozaril )之外没有批准其他药物，所以一旦批准是应该能显著改善标准疗法。因为氯氮平有严重的安全隐患，可导致危险的白细胞数量下降，另外氯氮平有嗜睡副作用。阿卡迪亚（Acadia Pharmaceuticals）是位于美国圣地亚哥的一家专注于为神经系统及相关的中枢神经系统紊乱疾病研究新疗法的生物制药公司, 哌马色林匹莫范色林（通用名：Pimavanserin，商品名：Nuplazid）是阿卡迪亚制药公司自主研发的专利药，用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。哌马色林/匹莫范色林（Pimavanserin，Nuplazid）于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。突破性疗法认证是由FDA创建的，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。阿卡迪亚（Acadia)制药公司将于2014年底前向FDA递交哌马色林/匹莫范色林（Pimavanserin）的新药申请。专利情况：哌马色林化合物专利：WO01/66521 CN1443167?(A)CN101230034?(A) 2001年申请哌马色林晶型专利：US7790899 B2CN101778821A?WO2008144326 A2??US20070260064 A1哌马色林用途专利：WO2006096439 A2?哌马色林合成：4.1合成路线：4.2操作：4.2.1哌马色林中间体14-异丁氧基苄胺PMM1的制备：原料投料量分子量摩尔量摩尔比PMSM1269kg239.311.12kmol1氢氧化钠91.5kg402.29kmol2.04用30%的氢氧化钠溶液(305kg)将氨基乙酸盐(269kg)的水溶液(431kg)在20℃至25℃下碱化至pH 14。然后，在43℃至47℃下通过搅拌15分钟,用甲苯(933kg)萃取氨基碱产物。在43℃至47℃下在15分钟内将整体倒出;若需要的话，再用30 % NaOH将pH调整至12，然后分层。用水(359kg)洗涤有机层，然后在真空下(200至20毫巴)在45℃至50℃下进行浓缩以得到氨基碱，其为油状残余物。4.2.2PMM2的制备：原料投料量分子量摩尔量摩尔比PMM1201.5kg179.261.12氯化氢45.1kg36.461.24光气166kg98.921.69在48℃下，将PMM1溶解于甲苯(825kg)中，并检测该溶液的水含量(KFG 300ppm)。将甲苯溶液冷却到1℃至5C，并在约3小时内通过插管在T最大= 10℃缓慢引入氯化氢(气体，45. lkg)(气体引入是大量放热的)。在加入结束时，将整体加热到97C至103C，并通过插管缓慢引入(约4小时)光气(166kg)。在加入结束时，将整体冷却到80℃至84C，并通过TLC对该反应进行检测。在100℃下引入额外的光气(16kg)，一经添加，该整体变为澄清溶液。在100℃下对混合物进一步搅拌1小时之后，将整体冷却至80c至84C。在真空下(250至50毫巴)在相同的温度下将溶液浓缩至770L。检测该整体中残余光气的缺失，并将粗制异氰酸酷的甲苯溶液冷却到20℃至25C，通过0. 3微米的滤芯进行过滤。产量:异氰酸酷的甲苯溶液:687kg(通过GC，产物为34. 7 % a/a) , 234. 4kg产物。4.2.3PMM3的制备：原料投料量分子量摩尔量摩尔比PMM2102.34kg205.260.54-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶109kg222.300.49在40℃下在