药物合成反应-2卤化反应.pptx

《药物合成反应》;一、定义;二、用途;二、用途;二、用途;三、含卤素药物举例：;四、本章所涉及的反应类型;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理; 研究表明, SN1反应的立体化学比 SN2反应的复杂的多。;反应条件不同，外消旋产物的比率不同，也与生成C+ 离子的稳定性有关，如：;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;五、反应机理;六、反应实例;六、反应实例;七、常用卤化剂及其特点;七、常用卤化剂及其特点;七、常用卤化剂及其特点;八、卤化反应;1、烯烃与卤素的加成;;;; ③催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，由于双键电子云密度降低，卤素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。;（2）、应用实例： ;2、炔烃与卤素的加成 炔烃的C≡C键中由于有二条π键，也同样会与卤素加成，反应活性不及烯烃，其原因是这两条π键的重叠程度比烯烃要大，要更牢固一些。产物主要也是反式：; 炔烃的反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始就很猛烈，在过量的卤素存在下最后生成1,1,2,2-四卤化物，而不易停留在中间阶段。如：;（二）、卤化氢对不饱烃的加成反应;若是不对称烯烃，定位符合马氏规则： ; 溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物的存在时,则发生反马加成，称为过氧化物效应。 如抗高血压药卡托普利（Captopril）的中间体（7）合成：; 又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米特（Oxatomide）等药物中间体1-氯-3溴丙烷（8）的合成：;2、卤化氢对炔烃的加成反应; 溴化氢与炔烃加成和氯化氢相似。但在反应中有过氧化物存在时，也按反马加成规律进行加成： ;用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：;(三)、卤素与芳香烃的反应;1、芳环上的卤化;生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成取代产物：;①芳烃的结构　芳环上没有其它取代基时，芳环上的六个氢原子是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需考虑定位效应。芳环上连有供电子基时，有利于形成络合体，卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体； ; 连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。; 杂环中的五元环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯，卤代要容易进行些； 六元杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小，亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。;②催化剂　在反应中加入Lewis酸，可以促进亲电试剂的形成。 一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如： 对于芳环上有较强的供电子基（如 和 等）的芳烃，可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。;（4）反应介质 卤化反应通常是在液相中进行，液相介质一般分为两类：一类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶剂。溶剂是极性的能够提高反应活性。采用非极性溶剂，则反应速率慢，但在有的反应中可用来提高选择性。;拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)中间体（11）的合成：;祛痰药溴己新（Bromhexine）中间体（13）的合成：;2、芳环侧链的卤化;在链的引发阶段是游离基的产生阶段，一般来讲，这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等因素所引起的。 在链的增长（传递）阶段，有一步完成或者多步传递进行的，其中每一步产生的游离基为下一步反应产生一个新的游离基而进行传递。 在链的终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在产生，从而结束反应。 游离基型的卤化反应在药物合成中常用于制备有机氯化物和溴化物等药物中间体。;①引发条件 取代卤化反应的关键是引发，需在较高的反应温度、光照或者引发剂的存在下来进行。;②卤化试剂和溶剂 取代卤化反应常用的卤化试剂有卤素、-卤代酰胺、次卤酸脂、卤化磷、卤化铜和硫酰氯等。在取代卤化反应中，常用的卤素有溴和氯。其中，溴的选择性较好。 如　心血管系统药 溴苄胺托西酸盐（Bretylium Tosilate）中间体（14）的制备：; 氯的选择性虽没有溴的好，但其价廉易得，只要控