干细胞と分化した短寿命の细胞.ppt

* * 正常細胞の増殖機構は？ 正常細胞の増殖機構を理解するには、傷の再生のような変化の激しい例を見るのが良いだろう。 傷はどのように修復する？ 出血 １次止血 血小板由来増殖因子（PDGF） 線維芽細胞増殖因子（FGF） 上皮細胞増殖因子（EGF）など 図１０．凝固と血小板と増殖因子 (A) 血管に傷がついて出血すると、血小板が凝集する。凝集した血小板は、傷を埋めるようにして止血をし、凝集した血小板からは、様々な増殖因子が放出されて、線維芽細胞や血管内皮細胞の増殖を促す。増殖した細胞によって傷が塞がって治癒する。 (A) (B) (B) 末梢血を採血してスライドグラス上に血液標本を作った。染色後観察すると、抗凝固剤戸の混合不足で、血小板が凝視している。 血管の傷や皮下組織の傷によって失った細胞を回復してつなぎ合わせる必要がある。 凝固機構と同時に、血小板などから増殖因子が分泌されて、上皮細胞や線維芽細胞の増殖が起こる。 増殖因子のシグナルはどのように核まで伝わるのか？ 増殖因子は細胞表面の受容体に結合する。結合して、「増殖しろ」という命令を細胞に伝えるのだが、その命令は、核に伝わって、核内でDNAの複製が始まる必要がある。 STAT3 Grb2 Ras PI3K SOS MAPK 核 EGFR EGFR 図１１．シグナル伝達 EGFのシグナルは、EGFが細胞表面の受容体に結合するところから始まり、STAT3を介する経路、Ras/RAF/MAPKを介する経路、PI3K/AKTを介する経路によって核にまで伝えられる。 神経のシグナル伝達は、電気信号とシナプス間での神経伝達化学物質によって行われている。 (A) (B) 大脳皮質 中枢神経 末梢神経 シナプス 筋肉 P P RAF PDK-1 AKT JAK EGF リン酸基 ２量体化 相互のリン酸化 シグナルはどのように伝わるのか？ 活性化するその手段は？ A OH A O P O O O ATP ADP P ATP ADP B OH B O P O O O 図１２．リン酸化シグナルのカスケード　 Aタンパクがリン酸化されて活性化すると、次のBタンパクをリン酸化して活性化する。このBタンパクが次のタンパクをリン酸化するといった連鎖的な反応が起こる。この連鎖的反応を利用してシグナルが瞬時に伝わる。 Adenosine P P P Adenosine P P P エネルギー ATP ADP 不活性 酵素 活性酵素 不活性 酵素 活性酵素 ATPからリン酸基が１個とれると、エネルギーが放出される。 リン酸化による活性化システムの利点は？ １．細胞内に多量にあるATPを利用できる。 ２．タンパクの活性化と不活化がリン酸化と脱リン酸化と 　　いう逆向きの反応ですぐできる。 ３．リン酸化によって構造に変化が起こり、タンパクの活 　　性化に即つながる。 大いなる錯覚 細胞膜から核まで４?５個でシグナルが伝わる？ 増殖だって 増殖だって 増殖だって 増殖だって 実際の大きさを無視すれば、日本からアメリカまで４人の人が大声で叫べば、声が届くように見える。実際には何万人もの人が必要だろう。 図１３．日本からアメリカへの情報伝達 どんな増殖因子があるのか？ 代表的な増殖因子は？ 増殖因子 増殖因子の特徴 標的細胞 受容体 EGF (Epidermal growth factor), HB-EGF, TGF-a,など 膜結合型の前駆体が酵素で切断される 上皮細胞、内皮細胞、グリア細胞 EGFレセプターファミリー （チロシンキナーゼ） IGF (insulin-like growth factor)-1, IGF-2など 7kDの小さなペプチド 多種類の細胞 IGFレセプターファミリー （チロシンキナーゼ） PDGF (olatelet-derived growth factor)-A, MCSF, SCFなど 17kDのA鎖と16kDのB鎖のヘテロダイマー 平滑筋細胞、グリア細胞、造血前駆細胞など PDGFレセプターファミリー （チロシンキナーゼ） VEGF (vascular endothelial growth factor)ファミリー 血管内皮細胞特異的 血管内皮細胞など VEGFレセプターファミリー （チロシンキナーゼ） FGF (fibroblast growth factor)ファミリー 内皮細胞、線維芽細胞など広範囲な細胞 FGFレセプターファミリー （チロシンキナーゼ） HGF (hepatocyte growth factor)ファミリー 遊走能を刺激する 肝細胞、上皮細胞 HGFレセプターファミリー （チロシンキナーゼ） TGF (transforming gr