组蛋白翻译后修饰在糖尿病肾病发病中的作用 - 中华肾脏病杂志.pdf

中华肾脏病杂志2015年7月第31卷第7期 ChinJNephrol,July2015,Vol.31,No.7 ·553· ·综述 · 组蛋白翻译后修饰在糖尿病肾病发病中的作用 欧阳琳 王燕飞 侯粲 糖尿病肾病是一种可进展至肾衰竭的糖尿病微血管 录活性。 并发症，也是终末期肾病的主要原因。越来越多的证据 1. 组蛋白甲基化修饰：组蛋白甲基化（methylation， 显示表观遗传学机制调控靶器官细胞的基因转录过程， me）是由甲基转移酶和去甲基化酶调节的、发生在组蛋白 导致炎性反应基因及多个相关信号通路活化，参与了糖 N⁃端的精氨酸或赖氨酸残基上的修饰。组蛋白甲基转移 尿病肾病的形成及进展[1-3]。表观遗传学机制包括DNA甲 酶主要包括三个家族：精氨酸甲基转移酶家族、SET家族 基化，组蛋白修饰及MicroRNA等。组蛋白翻译后修饰多 和非SET家族。前者特异性甲基化精氨酸，后两者特异性 发生在组蛋白的N⁃端尾部，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、 甲基化赖氨酸；而去甲基化酶主要有LSD1和JmjC家族。 泛素化及ADP核糖基化等，这些修饰通过调节染色质的 组蛋白甲基化修饰比较复杂，一表现在形式上，有单甲基 松紧结构或招募特定蛋白影响基因的转录[4]。研究发现 化（me1）、双甲基化（me2）和三甲基化（me3），二表现在功 糖尿病患者的表观遗传学修饰模式发生了改变[5] ，如2型 能上，甲基化对基因转录活性的调节是双向的，可抑制也 糖尿病患者外周血单个核细胞组蛋白乙酰化修饰呈现异 可活化基因的转录，这取决于甲基化的位点及甲基化的 常[6] ，炎性反应基因启动子乙酰化水平增加且炎性反应基 形式。组蛋白赖氨酸甲基化通常发生在组蛋白H3和H4， 因表达上调[7] [8] 与基因激活有关的组蛋白H3甲基化位点为第4/36/79位 ；暴发1型糖尿病 及成人隐匿性自身免疫糖 尿病[9]患者外周血单个核细胞中Foxp3基因启动子区出现 赖氨酸 （H3K4，H3K36 及 H3K79），而 H3K9、H3K27 及 高甲基化状态，Foxp3表达下调。组蛋白翻译后修饰参与 H4K20甲基化与基因沉默相关[10]。 调控糖尿病肾病相关基因的表达，在糖尿病糖尿病血管 2.组蛋白乙酰化修饰：组蛋白乙酰化是表观遗传学 并发症中发挥重要作用。 中重要的部分，组蛋白乙酰化修饰由组蛋白乙酰转移酶 （histone acetyltransferase，HAT）及组蛋白去乙酰化酶 一、组蛋白翻译后修饰 （histonedeacetylase，HDAC）介导，HATs使组蛋白H3、H4 组蛋白是核小体的重要组成部分，是一类小分子碱性 的N端赖氨酸发生乙酰化，中和了组蛋白上的正电荷，使 蛋白质。真核生物的DNA以约200bp长度的环状超螺旋 组蛋白与带负电荷的DNA磷酸骨架相排斥，导致染色质 形式围绕在4种核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）的外周 结构变得松散。因此，有别于组蛋白甲基化，组蛋白乙酰 组成核小体，并在核小体外连接组蛋白H1，组成稳定的染 化对基因的转录调控规律比较单一，乙酰化后电荷相斥 色质小体。组蛋白含有较多带正电荷的碱性氨基酸，如 作用使DNA与组蛋白八聚体解离，利于转录因子与DNA 精氨酸和赖氨酸，这些带正电荷的氨基酸与带负电荷的 结合而激活转录；而HDACs则起着相反的作用，抑制基因 DNA磷酸基团相互作用。组蛋白游离在核小体外的N⁃端 的转录。 可以受到各种各样的修饰，构成“组蛋白密码”。氨基酸