外用皮质类固醇应用进展-郑志忠.pptVIP

外用皮质类固醇 [历史] 皮质类固醇（corticosteroid CS）作为皮肤病主要的化学疗法，已沿用几十年。CS不管口服或外用对很多炎症性皮肤病都有效，而外用可减少系统的不良反应，但其疗效与不良反应之比是与其强度和经皮吸收相关的。最早CS是从肾上腺皮质提取出来的，大多数只是一些代谢产物且无生理活性，能应用于临床的只有4种。 ①? 11-脱氧皮质酮（deoxycorticosterone） ②?? 醛固酮（aldosterone） ③??? 皮质素（cortisone ） ④????皮质醇（cortisol),即Hydrocortisone 前①②种为盐CS（mineral corticoids）潴钠排钾作用强，临床不用于皮肤科。 ③④为糖CS（glucocorticoids），主要功能以糖蛋白质的代谢为主， 也有少量盐作用。它同时有抗炎、免疫抑制作用，因此用于皮肤科临床。 在大量合成之后才广泛应用。Cortisone（1946年合成），Hydrocortisone（1950年合成）。醋酸可的松（cortisone acetate）问世后Goldman用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。而氢化可的松（Hydrocortisone）问世之后，Sulzberger等用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病42例收到良效。此后临床有很多类似的报导肯定了它的效果。 [药理学][化学结构]皮质类固醇的化学结构的基本骨架是由21个碳原子组成，均具有一个共同核心，为环戊烷与多氢菲，式中D环为环戊烷及饱和的菲（式中A、B、C）组成 在C10，13上各有一个甲基-CH3，在C17上有还原型?酮醇基侧链-C-CH2OH，在C3有一酮基=O；在C4，5有一个双键= [构效关系]1.羰基组的还原作用：（carbonyl group reduction）Cortisone局部外用无活性，是由于它在皮肤上C11位的酮基转变为羟基的程度很低，而只有C11位为羟基的氢化可的松外用才有效。见图1。 cortisone Hydrocortisone 2. 插入双键在C1与C2之间插入双键。均能增强其抗炎的效价，例如：氢化可的松C1、C2位之间加双键成为泼尼松龙，其抗炎效价增加4?5倍。图2 Hydrocortisone Prednisolone 氢化可的松 泼尼松龙 3．酯化作用（esterification） 为促进CS渗入表皮角层，使其达到足以生效的浓度，为此要增加CS的嗜脂性，从而改变其油/水分配系数，如：在氢化可的松的C17?位加上丁酸成为氢化可的松丁酸酯，见图3，其抗炎效价增强10倍。 Hydrocortisone Hydrocortisone butyrate 图3 另一例子为倍他米松的C17?位加上戊酸成为倍他米松戊酸酯，见图4 Betamethasone Betamethasone 17 Valerate 图4 Vicker用倍他米松与氢化可的松作双盲对照比较证明两者外用 疗效相等，但倍他米松变成戊酸酯后，其抗炎效价比其母体增450 倍，实际比氢化可的松强450倍。 4，卤化作用（halogenation) 在C9?位加入F原子之后增加CS与细胞受体的亲合力，使其抗炎效价增加10倍。加上卤族基团越多抗炎效价更高。但也产生强的盐皮质类固醇的副作用，见图5，因此要在16?或?位加入羟基、甲基消除此作用，同时也增加疗效。 Hydrocortisong Fludrocortisong