HBV表型耐药.PPT

HBV 的变异及其耐药的诊治 上海瑞金医院 陆志檬教授 变异是病毒重要生物学特征之一 慢性HBV感染者体内每天可产生1011~13个病毒体 复制过程中DNA多聚酶可发生错误导致病毒DNA中出现核苷错误配对 HBV DNA每个复制循环中每10,000个碱基对可发生1个核苷错误，因而形成HBV突变株： 可能改变了宿主对病毒的免疫反应 可能增强了病毒的复制能力 变异株 ≠ 突变株（variant）（mutant） HBV变异株 是指在自然环境中发生变化的病毒株 HBV基因型、HBsAg血清型和亚型 HBV突变株 是指在宿主体内自发产生或者在治疗压力或其它压力下发生改变的病毒株 HBV自发性前核心区/核心区和核心启动子(BCP)突变与HBV基因型密切相关 病毒感染的持久性及耐药性 病 毒 耐药分析 耐药基序 （Drug resistance motifs） HBV表型耐药 （Phenotypic resistance） 临床耐药 （Clinical resistance） 三者相关，但不完全等同 病毒耐药性的诊断 表型耐药－在治疗期间血清病毒DNA水平上升 基因型耐药－病毒多聚酶基因出现突变 耐药变异的检测方法 Sequences analysis Line probe assay PCR-RFLP analysis (Restriction fragment length polymorphism) Real-time PCR Molecular beacons DNA chip LightCycler Detection Formats YMDD基序变异发生后的临床影响 对拉米夫定耐药株的治疗 2002年欧洲肝病会议信息（二）2002.4. 西班牙 Adefovir 治疗CHB 及 对LAM耐药变异的体内外试验 Inhibition of lamivudine-Resistant HBV by Adefovir in Cell Culture Assay Fold Increase in IC50 Mutation Lamivudine Adefovir Wide type 1 1 V521L 1.4 1.9 L528M 3.5 1.9 M552I 380 3.2 L528M + M552V 2080 2.5 V521L + L528M + M552V 1666 0.7 L528M V521L: compensatory mutations enhancing replication fitness Viral Load Suppression in Patients Treated with ADV for Up to 72 Weeks Median Decrease in Duration of ADV No. of HBV DNA Therapy patients* (Log10 c/ml ) 24 weeks 106 - 3.6 48 weeks 46 - 4.4 72 weeks 14