碳氧键和碳硫键的合成.ppt

巯基化合物与酯反应脱去酰氧基形成硫醚。例如抗菌药物头孢唑啉（先峰5号） (cefazolin)的制备。 甲基巯基噻二唑 二、卤代烃与硫化钠或多硫化钠反应 卤代烃与硫化钠或多硫化钠反应可以形成碳-硫键。例如脑代谢及促智药脑复新(吡硫醇,neuroxin)的合成。 三、直接与硫黄反应 抗精神病药物三氟拉嗪(trifluoperazine)中间体的合成，直接与硫黄反应。 作业： 1、药物合成中引入羟基的目的或作用有哪些？ 2、试举出醇键形成方式的三种反应类型。 3、补充反应式： 4、 写出以上反应的产物。 5、选择合适的原料及试剂，采用醚键形成的反应合成镇咳药氯哌啶。 6、选择合适的原料及试剂，采用醚键形成的反应合成非布丙醇。 C O O C H 3 2 7、采用醇与环氧化合物作用的方法，选择合适的原料或中间体，合成抗心律失常药美西律。 8、采用醇与环氧化合物作用的方法，选择合适的原料或中间体，合成抗高血压药美托洛尔。 9、写出反应产物： 10、采用环醚形成的方法，选择合适的原料或中间体，合成心血管类药物硝苯洛儿。 H O H C l C H 2 C H C H 2 O O C H 2 C C H 2 O + PTC * 2．醇加成到烯烃 醇在碱性条件下与烯烃加成生成醚，一般情况下加成符合马氏规则。 　　丙烯腈在碱性条件下先与水进行加成得到氰基乙醇（反马氏规则，为什么？），产物再与另一分子丙烯腈加成生成2,2’-氰基乙醚，其可用于制备利胆药二羟基二丁基醚(dihydroxydibutylether)。 3．醇与环氧化合物作用 环氧化合物容易与醇发生开环反应，生成羟基醚。开环反应可以被酸或碱催化，而且酸及碱催化开环的反应过程是不相同的，因此往往生成不同的产物。 2,6-二甲基苯酚与环氧丙烷反应生成抗心律失常药物美西律(mexiletine)的中间体。 β-阻断剂类心血管药物，大部分都是酚羟基与环氧氯丙烷反应生成醚键。例如抗高血压药物美托洛尔(metoprolol)中间体的合成。 4. 卤代烃与醇钠反应(Williamson reaction)： 卤代烃与醇钠在无水条件下反应生成醚。 5. PTC反应 利用相转移催化能合成醚类。 在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。 ROH + NaOH ? Na+OR－ +　H2O 　　　　　 　 Na+OR－ 　　　　　　 X－ 　　　　　 X－ 水相 ROH [Q+X－] 　　 [Q+OR－] + X－ 　　　不可逆反应：　　　 [Q+OR－] + R’X ? R’OR +[Q+X-] 有机相 ‖ 优点(与Williamson相比较) ： ① 相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度和产率都有所提高； ② 因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行； ③ 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。 例1：脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵(TBAI)存在下，在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率60~93%。 ROH + (CH 3 ) 2 SO 4 TBAI, 50%NaOH ROCH 3 Na + (CH 2 OSO 3 ) - H 2 O + + 例2：应用PTC也可以合成芳基烷基醚类。?－萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O－烷基化反应。用?－萘酚与环氧氯丙烷反应,再以异丙胺胺化，可合成肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔(心得安)。 H O H C l C H 2 C H C H 2 O O C H 2 C C H 2 O + PTC 老工艺：收率50-60%，副产物多，精制困难。 新工艺(PTC聚乙二醇催化)：收率87%，精制容易，成品质量好。 普萘洛尔(心得安)，属于β-受体阻滞剂。可治疗心绞痛和心律失常，也可用于治疗高血压。 例3：局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步。 例4：邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上。 O H C H O O M e O M e O M e C H O (CH 3 ) 2 SO 4 , TEBA,