心脏瓣膜发育早期emt 过程的信号调控 - 中国细胞生物学学报.pdf

细胞生物学杂志 Chinese Journal of Cell Biology 2009, 31(3): 297-306 特约综述 心脏瓣膜发育早期EMT 过程的信号调控 徐　娜　李朝军* (南京大学模式动物中心, 南京大学医学院, 南京210093) 摘要　　心脏瓣膜以及膜性室间隔起源于胚胎的心内膜细胞, 由心内膜细胞发生上皮- 间充 质转化(epithelial-mesenchymal transformation, EMT) 而来。EMT 过程的发生需要多种信号通路相 互协调完成, 心脏房室管(atrioventricular canal, AVC)以及流出道(outflow tract, OFT)处的心内膜细 胞在受到邻近的心肌细胞分泌的诱导因子(如TGF-β、BMP 等)的影响下, 起始EMT 的发生。研究 证实, VEGF、Notch 、Wnt 以及一些转录因子NFATc 等都参与调控了EMT 过程。这些基因的异常 表达都有可能引发EMT 过程发生异常, 导致先天性心脏缺陷的产生。目前国内外关于EMT 的研 究较为广泛, 但是其复杂的信号调控机制还并不是十分清楚, 因而, 搞清楚调控EMT过程的信号通 路有着极其重要的生理和病理学意义。本文就心脏瓣膜发育早期的EMT过程中已知的主要信号通 路进行了综述。 关键词　　心脏瓣膜发育; 上皮- 间充质转化(EMT); 信号调控 上皮- 间充质细胞转化(epithelial-mesenchymal EMT 是心脏发育过程中瓣膜形成的必需阶段, transformation, EMT)是胚胎发育以及癌症发生中非 心脏的瓣膜形成区位于心脏房室管(atrioventricular 常重要的过程。顾名思义, EMT 是由紧密连接的上 canal, AVC) 以及心室流出道(outflow tract, OFT)处, 皮或内皮细胞向可迁移的间充质细胞的转化, 产生了 AVC 处的EMT 产生二尖瓣和三尖瓣, 而OFT 处的 一种新的细胞类型。因而它是一些形态发生和器官 EMT 产生主动脉瓣和肺动脉瓣[4] 。 发生过程中必经的阶段[1] 。 在心脏发育早期, 原始心管由外部的心肌层和内 胚胎心脏是研究EMT 过程的很好的模型, 心脏 部的心内膜层构成, 它们被细胞外基质即所谓的心胶 瓣膜发育早期即伴随着EMT 的发生。该过程发生在 (cardiac jelly, CJ)所隔开, 心胶包含有胶原、弹力蛋 特定的心脏发育阶段以及特定的心脏部位, 这样精确 白和葡萄糖胺聚糖。EMT 过程可以分为以下几个阶 的发生必定受到一系列基因的精密调控。胶原凝胶 段[5~7] ( 图1): [2] 侵入实验为体外EMT 的研究提供了有力的手段 。 (1)心内膜细胞的“活化”: 心管向右环化之后, 位 目前, 为人熟知的介导EMT 过程的信号分子和蛋白 于房室管和流出道处的心胶扩充隆起, 该处的心内膜 有TGF- β 、BMP 、VEGF 、Notch 、Wnt 等, 这些 细胞受到邻近的心肌层分泌的诱导信号作用下, 发生 因子组成一个复杂的调控网络, 该信号通路网络的整 激活。 合开始于细胞外基质中分子间的相互作用, 这种相互 (2)“ 活化” 的心内膜细胞粘着因子表达降低, 失 作用调控细胞表面的分子事件, 通过受体、蛋白酶 去细胞与细胞之间的紧密联系, 细胞发生分离。 及其他膜分子轮流将信号转导到细胞内部, 引发细胞 (3)在一些信号调控下, 这些心内膜细胞变得肥 内信号级联, 通过转录因子和辅助因子激活或抑制基 大, 丝足伸展, 向间充质细胞发生转化, 并侵入到 因的表达, 调节内皮细胞的增殖、分化以及迁移[3] 。 心胶。 尽管如此, 还有许多未知的调控路径有待进一步研 (4)一旦进入心胶, 间充质细胞增殖并分泌更多 究。本文对目前研究较为广泛的调控EMT 过程的信