plk1小分子抑制剂的肿瘤治疗新策略 - 实用肿瘤杂志.pdf

·５６８· ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＶｏｌ．３１　Ｎｏ．６２０１６ ·综述 · ＰＬＫ１小分子抑制剂的肿瘤治疗新策略 １，２ １ ３ ３ 杨红丽 ，曾宪一 ，王鯢耀 ，袁亚维 （１．南方医科大学临床医学系，广东 广州５１０５１５；２．深圳市人民医院放射肿瘤科，广东 深圳５１８０２０； ３．南方医科大学南方医院放射肿瘤科，广东 广州５１０５１５） 摘要： Ｐｏｌｏ样激酶１（ｐｏｌｏｌｉｋｅｋｉｎａｓｅ１，ＰＬＫ１）是一类广泛存在的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，其结构和功能高 度保守。ＰＬＫ１在肿瘤的发生及发展中起重要作用，使其成为肿瘤治疗的重要靶点。目前，已发现的ＰＬＫ１小分子 抑制剂有几十种，通过不同分子机制抑制ＰＬＫ１功能，进而产生肿瘤抑制作用。本文针对ＰＬＫ１小分子抑制剂在肿 瘤治疗中的研究进展作一综述。 关键词： 肿瘤／药物疗法；蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶；蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶／拮抗剂和抑制剂；综述 中图分类号：Ｒ７３；Ｒ７３０．５３　　文献标志码：Ａ　　文章编号：１００１１６９２（２０１６）０６０５６８０５ 　　蛋白激酶调控的可逆性蛋白磷酸化是真核生物 由２个Ｐｏｌｏ盒（Ｐｏｌｏｂｏｘ，ＰＢ）及其中间的连接区域 最基本的分子调控机制。激酶依赖性调节通路失调 组成的特征性结构域 Ｐｏｌｏｂｏｘｄｏｍａｉｎ（ＰＢＤ），其上 会导致一系列包括肿瘤在内的病理过程的紊乱，因 含有１个由多个关键氨基酸残基如Ｔｒｐ４１４、Ｈｉｓ５３８ 此蛋白激酶被认为是肿瘤治疗的众多靶点之一。目 和Ｌｙｓ５４０组成的袋状结构，此袋状结构可以与磷 前已知的细胞内蛋白激酶有五百多种，其中＞５０％ 酸肽结合，介导蛋白蛋白间相互作用（ｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏ ［１］ 已经研发出相应的小分子抑制剂，有３５种小分子抑 ｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，ＰＰＩｓ） ，见图１。 制剂经ＦＤＡ批准进入临床应用，另外 ＞５００种正在 临床试验中。ＰＬＫ１是 Ｐｏｌｏ样激酶（Ｐｏｌｏｌｉｋｅｋｉｎａ ｓｅｓ，ＰＬＫｓ）家族中的１种，在细胞周期的正常运行、 中心体成熟、细胞质分离等方面起重要作用。ＰＬＫ１ 在多种肿瘤组织中高表达，并参与调控肿瘤的发生 　　注　ＰＢ：Ｐｏｌｏ盒（Ｐｏｌｏｂｏｘ）；ＰＢＤ：Ｐｏｌｏｂｏｘｄｏｍａｉｎ． 和细胞恶性生物学行为，这意味着 ＰＬＫ１可能是肿 ［１］ 图１　ＰＬＫｓ结构示意图（数字标识以ＰＬＫ１为例） 瘤治疗的重要靶点。近些年随着对ＰＬＫ１小分子抑 制剂的深入研究，已研制出多种 ＰＬＫ１高效选择性 　　ＰＬＫ１～５在哺乳动物细胞和组织中的分布不 抑制剂，并先后投入临床前和临床试验中，探索以 同，并具有其各自的功能（表１）。ＰＬＫ１主要分布在 ＰＬＫ１为靶点的肿瘤治疗药物和治疗策略成为研究 分裂活跃的细胞的中心体、着丝粒和纺锤体上，参与 热点之一。 调控细胞周期中Ｍ期的多个阶段，在细胞周期的正 １　ＰＬＫｓ的结构和功能 常运行、中心体成熟和细胞质分离等方面起重要作 ＰＬＫｓ包括 ＰＬＫ１～５，是一类高度保守的丝氨 用；ＰＬＫ２和ＰＬＫ３主