靶向抗肿瘤小分子化合物类药物的研究 - 国际肿瘤学杂志.pdf

１·７２ · 国际肿瘤学杂志２０１２年３月第３９卷第３期　ＪＩｎｔＯｎｃｏｌ，Ｍａｒｃｈ２０１２，Ｖｏｌ３９，Ｎｏ３ ·综述· 靶向抗肿瘤小分子化合物类药物的研究 郑军　范松青 　　【摘要】　小分子化合物类靶向抗肿瘤药物具有独特的靶向抗肿瘤的效应，能高效并选择性地杀伤 肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，特别是克服了传统化疗药特异性差、不良反应大的缺点，在当前肿瘤 的临床药物治疗中发挥重要作用。 　　【关键词】　肿瘤；靶向治疗 Ａｄｖａｎｃｅｏｆｔｈｅｔａｒｇｅｔｅｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓｗｉｔｈｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ＺＨＥＮＧＪｕｎ，ＦＡＮＳｏｎｇｑｉｎｇ， ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００１１，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｈａｖｅｄｉｓｔｉｎｃｔｅｆｆｅｃｔｓｉｎｔｈｅｔａｒｇｅｔｅｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｆｉｅｌｄ，ｗｈｉｃｈｃａｎ ｋｉｌｌｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｒｅｄｕｃｅｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅ，ａｎｄｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｃａｎｏｖｅｒｃｏｍｅｔｈｅｐｏｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙａｎｄｓｅｒｉｏｕｓａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ．Ｓｏｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅｃｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ 　　恶性肿瘤细胞癌变的本质是基因表达异常引起 外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移、 细胞信号转导通路的失调，导致细胞无限增殖，这些 肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关［１］。 与肿瘤发生、发展、侵袭、转移和凋亡密切相关的分 酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）通过抑制酪氨酸残基磷酸 子、基因可作为候选抗肿瘤药物靶点。当今已发现一 化，从而抑制下游的信号转导通路，阻止肿瘤细胞增 些具有选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性 殖和形成。 强的新型抗肿瘤药物。其中小分子化合物类药物具 １１　伊马替尼 有靶向杀伤肿瘤细胞、避免损伤正常组织细胞等优 是第１个用于临床治疗恶性肿瘤的小分子化合 点，而且能以片剂等形式口服给药，易于推广，是靶向 物类抑制剂。伊马替尼作为 ＡＴＰ竞争性抑制剂，除 抗肿瘤研究的热点。 了直接阻止酪氨酸激酶的磷酸化，抑制ＢｃｒＡｂｌ的基 １　酪氨酸激酶抑制剂 因表达，阻止细胞增殖和肿瘤形成外，还可选择性抑 酪氨酸激酶分受体型和非受体型，常见的受体型 制ＰＤＧＦＲ等酪氨酸激酶及其下游信号转导通路。主 包括表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）家族、血小板源生长 ＋）慢性髓细胞白血病 要用于费城染色体阳性（Ｐｈ 因子受体（ＰＤＧＦＲ）家族、血管内皮生长因子受体 （ＣＭＬ）及急性非淋巴细胞白血病、胃肠道间质瘤 （ＶＥＧＦＲ）家族、成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）家 （ＧＩＳＴ）、小细胞肺癌和胶质母细胞瘤的治疗，不良反 族等；非受体型包括 ＳＲＣ、ＡＢＬ、ＪＡＫ、ＡＣＫ、ＣＳＫ、 应甚微、耐受性好［１］。伊马替尼作为治疗ＣＭＬ的一 ＦＡＫ、ＦＥＳ、ＦＲＫ、ＴＥＣ、ＳＹＫ家族等。酪氨酸激酶能催 线药，疗效好，６年总存活（ＯＳ）率达８８％ ［２］。伊马 化ＡＴＰ上的磷酸基转移至各种重要蛋白质的酪氨酸 替尼对ＧＩＳＴ患者的疾病