蛋白质折叠与淀粉样沉积的产生.pdf

与 生 物 Z程 2009，Vo1．26No．6 田 Chemistry Bioengineering 蛋白质折叠与淀粉样沉积的产生 王莉衡 。钦传光 ，尚晓娅 。牛卫宁 (西北工业大学生命科学院，陕西 西安 710072) 摘 要 ：蛋 白质是生物体 内一切功能的执行者，而蛋 白质正确折叠则是发挥其生理功能的一个重要前提条件 。近年 来研 究发现 ，蛋 白质的错误折 叠可以形成淀粉样 沉积进而导致一 些疾病 的产生。探讨 了蛋 白质折叠和淀粉样 纤维产生 的机制 。 关键词 ：蛋 白质折叠；蛋 白质错误折叠；淀粉样沉积 ；分子伴侣 ；神经退行性疾病 中图分类号：Q51 文献标识码 ：A 文章编号 ：1672—5425(2009)06—0011一O4 由2O种氨基酸组成的蛋 白质，具有形形色色的功 点 。此后许多重要 的研究也证 明了这一理论。但是 能，几乎参与了生命活动的所有方面并起着关键作用 。 Anfinsen的假说只关注于折叠的结果 ，却忽略了折叠 生命的遗传信息在核内从 DNA转录到 RNA，在细胞 过程中可能发生的事件。Levinthal_l2认为一条多肽链 质的核糖体上翻译成蛋 白质多肽链 的氨基酸序列 ，但 可能采取的折叠构象的数 目简直是个天文数字 ，靠随 实际上这只是合成出了新生肽链而不是蛋白质。这种 机选择获得最低能量构象所需的时间远远超出实际观 新生肽链必须经历一系列极其复杂的加工过程，包括 察到的折叠时间，这就是所谓Levinthal的悖论。之后 氨基酸残基的化学修饰等，然后进行卷曲折叠 ，形成一 Levinthal和Wetlaufe提 出，蛋 白质 的折叠过程是由 定的复杂的空间结构，才能行使其生物学功能。蛋白 动力学控制的。至今为止 ，蛋 白质 的多肽链是如何快 质正确的三维空间结构，对其生物活性的表达是至关 速 自发地折叠成正确的三维空间结构 ，并行使其生物 重要的。因此 ，研究蛋白质的折叠，是生命科学的前沿 学功能的机制 尚不清楚_3]。 课题之一 。 蛋白质折叠时总是在寻找生理条件下能量的最低 l 蛋白质折叠机制 状态 ]，所 以对蛋 白质折叠机制 的探讨也就是研究 序列间是如何形成能量地形面 (Energylandscape)的 根据分子生物学 中心法则 ，生物遗传信息的传 问题 。随着能量地形面概念 的提出，一个用来研究蛋 递是 由DNA到 RNA(转录)、RNA到蛋 白质多肽链 白质折叠的 “折叠漏斗(Foldingfunne1)”模型 (图 1_8]) (翻译)、再 由多肽链进一步形成 具有生物活性 的蛋 已基本为大家所接受 [g]。 白质 (折叠)进行的。目前对前两个过程 已有相当深 a En~opy b EnUopy 入和清晰的了解 ，但对后者 尚不十分清楚。可 以说 蛋白质折叠是生物学中心法则中至今 尚未解决的一 个重大 问题 。近 4O年来，蛋 白质折叠领域的研 究发 展快速，相关文章 的发表也逐年增加 ，到 2006年达 到每年 700篇左右。 20世纪 6O年代 ，Anfinsen[1提出了 “多肽链 的氨 基酸序列包含了形成其热力学上稳定的天然构象所必 需的全部信息”的 “自组装学说”，它从热力学的角度暗 图1 蛋白质折叠过程能量地形面示意图 示 了蛋白质的天然