肝炎b 病毒(hbv) 编码三种形式的表面蛋白.pdf

JOURNAL OF VIROLOGY, Oct. 1997, p. 7387–7392 原 文：Activation of Hepatitis B Virus S Promoter by the Viral Large 作 者：ZHICHANG XU, GREGORY JENSEN, AND T. S. BENEDICT YEN 作者单位：Department of Pathology, University of California, San Francisco, and Pathology Service, Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California 发表刊物：JOURNAL OF VIROLOGY, Oct. 1997, p. 7387–7392 以下为中文翻译稿 ： 乙肝病毒大表面蛋白通过诱导内质网压力激活S启动子 乙肝病毒 (HBV) 编码三种形式的表面蛋白。其中，数量较少的大表面蛋白由preS1启动子调控的转录 物翻译而来，中、小表面蛋白则由下游的S 启动子调控的转录物翻译而来。当大表面蛋白过量表达时, 亚 病毒和病毒颗粒的分泌都被阻滞在分泌路径中。我们发现，大表面蛋白的过量表达，可导致S 启动子高达 10倍的激活（对于无关启动子，则不能激活）。中、小表面蛋白，和可分泌的大表面蛋白，都不能激活S 启 动子 。但是，一些可诱导内质网(ER)压力的化学试剂，却具有与大表面蛋白相同的激活效果。大表面蛋 白也能在整个病毒基因组的背景中激活S 启动子。因此，HBV 似乎已经进化形成了一种反馈机制：大表面 蛋白的积累诱导产生ER压力，ER压力使中、小的表面蛋白的合成增加，然后，它们与大表面蛋白一起，组 装成混合的、可分泌的颗粒。另外，像其他可诱导ER压力的试剂一样，大表面蛋白也能激活细胞的 grp78 和 grp94 启动子,这增加了它改变宿主细胞生理特性的可能。 乙肝病毒（HBV）是一种具外膜的嗜肝性DNA病毒，已经在全世界范围内感染了大量人群。在这种病毒 的外膜中，发现了三种HBV表面（外膜）蛋白。大表面蛋白由开放阅读框的第一个ATG密码起始翻译而来， 中、小表面蛋白是由更远的下游的内部ATG密码起始翻译而来（图1）。三种表面蛋白都是跨膜蛋白，因此 翻译之后，都插入在内质网上（ER），它们与外膜胞质核心（核衣壳）一起，组装成成熟的病毒体，通过 组成型分泌途径，被分泌到胞外。另外，在没有其它的病毒蛋白存在的情况下，中蛋白和/或小蛋白则会 出芽进入ER内腔，以球状或丝状的亚病毒颗粒的形式分泌出去。相反，如果只单独表达了LS，则LS就不会 被分泌出去，而是以ER腔内颗粒的形式滞留下来。如果LS与其它种类的表面蛋白共同表达，它们就会形成 异质性多聚体，这种多聚体的表型依赖于不同表面蛋白的相对含量的多少：LS相对含量较低，多聚体分泌， 而LS相对含量较高，则多聚体滞留。多聚体的滞留，不仅影响非感染性亚病毒颗粒的分泌，而且也会影响 感染性病毒颗粒的分泌。因此，对病毒的生命周期产生危害[1]。所以，并不令人奇怪的是，在感染性细胞 中，LS的量，比中、小蛋白少得多。HBV的这种差别性的调控方式，是通过两个独立的启动子实现的（图1）。 上游的preS1启动子所调控的转录物，主要翻译成LS，而下游的S启动子所调控的转录物，则被翻译成中蛋 白和小蛋白。因为前S1mRNA的量通常比SmRNA少得多，所以，LS的量总是不足的，不能阻止颗粒的分泌。 因为LS与中、小表面蛋白的相对含量比，对于病毒的复制是关键的，所以我们推测，可能存在一个反 馈机制，来确保均衡的合成这些蛋白。在本研究工作中，我们证明了这样的机制确实存在，LS可显著激活 S启动子。这种激活与LS细胞内阻滞相关联，并且能被可诱导ER 压力的化学试剂模拟。相反，LS也能激活 细胞内的能对ER压力产生应答的启动子，而其它不相关的启动子则不行。因此，LS的过量表达以及随后的 JOURNAL OF VIROLOGY, Oct. 1997, p. 7387–7392 胞内颗粒滞留，似乎是通过由ER压力诱导的一种胞内信号途径来激活S启动子。这种激活反过来会增加中、 小表面蛋白的合成，这样，使亚病毒颗粒和病毒颗粒得以分泌。我们的发现不仅揭示了HBV基因表达调控 的新的一层复杂性，而且提出了一种机制，LS通过这种机制，在慢性HBV感染过程中，影响宿