人类免疫缺陷病毒整合酶二酮酸类抑制剂的三维药.PDFVIP

人类免疫缺陷病毒整合酶二酮酸 类抑制剂的三维药效团构建 1. 该论文研究的目标? 2. 研究的意义? 3. 研究问题的背景? 4. 国际上该问题的研究进展如何? 5. 作者要解决什么问题? 6. 作者立项的依据是什么? 7. 作者拟采用什么实验手段或理论原理? 8. 论文的原创性是什么? 9. 数据可信、分析合理吗? 10. 你还存在什么疑虑吗? 人类免疫缺陷病毒整合酶二酮酸 类抑制剂的三维药效团构建 1.研究目标： 构建可靠的类药性特征。对具有DKAs 药效团特征的抑制剂有选择性的药效团 2. 研究意义 人类免疫缺陷病毒整合酶二酮 酸类抑制剂的三维药效团构建 3. 研究问题的背景? HIV-1 整合酶是HIV 病毒复制所必需的酶之一, 它催化病毒DNA 整合进入宿主染色DNA. 人类 细胞中没有发现IN 的功能类似物, 因此该酶成 为研究抗HIV 药物的理想靶点. 人类免疫缺陷病毒整合酶二酮 酸类抑制剂的三维药效团构建 4. 国际上该问题的研究进展如何?  以IN为靶标的抗HIV 抑制剂不断被筛选出来, 其中 大多数抑制剂在体外有较好的抑制活性,但进入细 胞后活性较低, 只有二酮酸类(DKAs) 抑制剂具有有 效的细胞内抗病毒活性. DKAs抑制剂已成为目前 最有前景的IN 抑制剂,  已有少数基于DKAs 抑制剂的药效团模型产生. ◦ Mustata选择9类不同的IN抑制剂 ◦ Dayam等选择4 个高活性的DKAs抑制剂 ◦ Luca等用MK0518和GS-9137 人类免疫缺陷病毒整合酶二酮 酸类抑制剂的三维药效团构建 5. 作者立项的依据是什么?  具有DKAs 药效团特征的抑制剂是很有希望的IN 抑制剂。  由于IN 的整体晶体结构尚未完全解析出来,基于IN 蛋白结构的抑制剂设计比较难.药效团模型方法是 利用已有抑制剂小分子的三维结构信息进行先导 化合物发现的方法.  GASP 是Sybyl软件中专门用于药效团模型构建的 工具. 6. 作者要解决什么问题?  构建一个既有可靠的类药性特征, 又对具有DKAs 药效团特征的抑制剂有选择性的药效团模型 人类免疫缺陷病毒整合酶二酮 酸类抑制剂的三维药效团构建 7. 作者拟采用什么实验手段或理论原理?  DKAs 抑制剂结构准备和优化 从IN 复合物晶体结构(PDB 代码为1QS4)中抽提出配体5-CITEP 结构为模版, 构建MK-0518 和S- 1360分子，能量最小化。 人类免疫缺陷病毒整合酶二酮 酸类抑制剂的三维药效团构建 7. 作者拟采用什么实验手段或理论原理?  受体结构准备和优化 以复合物晶体结构为参考, 取其A 链作为初始结构, 模建晶体结构中 缺省的loop 区结构, 并将突变残基转变为野生型IN的残基(K185F 和E131W),进行分子力学优化。  分子对接 ◦ 以Glu152的OE1原子为中心 ◦ 3nm ×3nm ×3nm ◦ 128次独立运算 人类免疫缺陷病毒整合酶二酮 酸类抑制剂的三维药效团构建 7. 作者拟采用什么实验手段或理论原理?  药效团模型构建 选结构简单的S- 1360做为模版进行分子叠合.  药效团模型的修改 将小分子与药效团叠合后的构象和小分子的对接构象进行叠合, 得到基于配体的药效团模型特征与周围受体蛋白残基位置的匹配 情况进行药效团特征的修改.  药效团模型的可靠性及数据库筛选能力评价