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2005年第63卷 化 学 学 报 Vol.63,2005 第15期，1409 1414 ACTACHINIICASIN ICA No.15,1409-1414 ·研究论文 · 评估石杉碱甲杂合体衍生物作为AD症药物活性顺序的简单方法 韩大雄 杨 频* (山西大学分子科学研究所 化学生物学与分子工程教育部重点实验室 太原030006) 摘要 为了合理化设计、指导具有高活性、低毒性的石杉碱甲杂合体((HuprineX)衍生物的合成，建立了一个计算结合 自由能的新方案，以实现对该类衍生物活性排列顺序的预测.该结合自由能由三部分组成:抑制剂和靶酶的相互作用 能;活性位点残基在结合前后的构象绝对自由能的变化;抑制剂从稳定构象变为活性构象的自由能增加值.通过计算 己合成的14个杂合体衍生物的结合自由能，结果显示理论值和实验测定的生物活性值有很好的等级相关性，其斯皮尔 曼相关系数为0.85，证明了该方法的可行性. 关键词 结合自由能;石杉碱甲杂合体;乙酞胆碱脂酶;分子动力学 APracticalMethodforRankingInhibitoryActivityofHuprineX DerivativesonAcetylcholinesteraseviaBinding FreeEnergyCalculations HAN,Da-Xiong YANG,Pin* (InstituteofMolecularScience,ShanxiUniversity,KeyLaboratoryofChembiolodyandMolecularEngineeringofthe MinistryofEducation,Taiyuan030006) AbstractInordertodesignnoveltacrine-huperzineAhybrid(HuperzineX)derivatives,anewpractical proposalwasbuilttocalculatebindingfreeenergy.Themethodassumedthatthefreeenergyofbindingwas castsimplyasalinearcombinationofthreedescriptors:interactionenergybetweeninhibitorsandprotein, thedifferenceintheabsoluteconformationfreeenergyofproteinbetweentheboundandunboundstates, andthefreeenergyincreaseofinhibitorsfromthestabilizedconformationtoactivityconformation.Forthe totalof14huperzineXderivatives,theresultobtainedfromthemethodwasfoundtocorrelatewelltothe inhibitoryactivityIC50foracetylocholinesteraseswiththeSpearmanscorrelationcoefficientr,=0.85. Keywordsbindingfreeenergy;huperzineX;acetylocholinesterase;moleculardynamics 老年痴呆症(Alzheimerdisease,AD)是一种严重危 从中草药千层塔中提取分离的一种高效、可逆的抑制剂， 害人类健康的疑难杂症，它的发病机理之一是在神经冲 己在国内上市并被国际上列为第二代乙酞胆碱脂酶抑 动传输过程中缺乏乙酸胆碱，乙酞胆碱脂酶能分解乙酞 制剂[[7]，由于石杉碱甲的天然资源有限，