鼻粘膜吸收.doc

药物的鼻腔黏膜吸收 鼻腔给药是一种极具发展潜力的药物转运系统，给药方便，吸收迅速，生物利用度高，具有良好的应用前景。下面对鼻腔给药认识正确的是（ ）： A 可以避免肝脏首过效应 　　B 可以避免药物进入脑组织近年来，通过鼻黏膜给药己被认为是药物能快速高效吸收的给药方式之一。鼻黏膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积，黏膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过黏膜吸收后可直接进入体循环。此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视，包括肽类和蛋白质类药物的研究。而且药物从鼻嗅区吸收，为某些中枢神经系统疾病的治疗提供了一条有效的给药途径。另外，用于疫苗的鼻腔给药在疗效及患者接受性上同样是非常吸引人的[1]。随着给药新途径的深入研究，旨在全身治疗作用的鼻腔给药系统正日益受到人们的重视。一、药物鼻腔黏膜吸收的优点（一）提高肽类药物的生物利用度肽类药物的分子极性高，相对分子质量大，并且容易被胃肠道消化酶代谢，故口服给药的生物利用度极低，通常只能注射给药。而人类鼻腔黏膜的表面积约为150cm2，黏膜上有很多微细绒毛，大大增加了药物吸收的有效面积，见图1；鼻腔的黏膜层很薄，黏膜下存在丰富的血管和淋巴管，药物容易通过鼻腔黏膜吸收；此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道。因此，通过鼻腔给药后药物吸收迅速，能够获得较为理想的生物利用度。（二）避免肝脏首过效应　药物经鼻腔黏膜吸收以后可以直接进入体循环，因此能够避免肝脏的首过效应和胃肠道的降解，提高某些药物的生物利用度。（三）增加药物向脑内递释鼻腔是头盖骨的一部分，脑组织中有一些神经束与它直接相连，两者之间的屏障膜为嗅黏膜，其屏障作用远远小于血脑屏障。鼻腔给药后，除大部分药物被呼吸道黏膜吸收进入血液循环外，还有小部分药物能够透过嗅黏膜直接进入脑组织[2～4]， （四）鼻腔黏膜免疫　鼻腔黏膜免疫和其他部位免疫不同，不仅能够诱导局部黏膜免疫应答，而且也能诱导系统免疫应答，其免疫效果与皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更强烈。目前，欧洲已有1种鼻腔流感疫苗(Nasal Flu)上市，有研究者将它对小鼠进行鼻腔免疫和皮下注射免疫比较，结果表明，鼻腔免疫所产生的IgG应答略低于皮下注射，而IgA应答却高于皮下注射[5]。鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取决于抗原的剂型，目前常用的剂型有微球和脂质体，所选用的高分子材料有丙交酯乙交酯共聚物和脱乙酰壳多糖等。（五）减少对胃肠道的刺激　胃酸中不稳定的药物或者对胃肠道有刺激的药物鼻腔给药也是一条可供选择的给药途径。二、鼻腔给药的缺点和限制不少药物及辅料对鼻黏膜组织以及黏膜纤毛有毒性作用，如心血管类药物盐酸普萘洛尔，黏膜吸收促进剂去氧胆酸钠[6]，防腐剂尼泊金酯类以及常用溶剂乙醇等。因此，鼻腔给药制剂研制时，必须评价药物及制剂对鼻腔的不良反应。鼻腔具有向脑内递释药物的特点，因此，对于中枢神经系统毒性较大而又不希望其过多入脑的药物，不宜通过鼻腔给药。鼻腔给药的体积较小，通常为25～200 uL；而常用的有机溶剂或多或少具有纤毛毒性，因此，难溶性药物鼻腔给药制剂的制备有一定困难。三、药物鼻腔黏膜吸收的影响因素（一）药物理化性质的影响[7]1、和多数生物膜一样，药物的鼻黏膜吸收基本符合pH分配学说，即脂溶性大的药物容易被吸收。2、通常，相对分子质量＜1000的药物容易通过鼻黏膜吸收，并且相对分子质量在160～34000范围内，随相对分子质量的增加，鼻黏膜的吸收率呈单指数下降。3、药物与黏膜结构成分的氢键结合对药物的鼻黏膜吸收有很大的影响。4、鼻腔黏膜带负电荷，因此，带正电荷的药物容易通过鼻黏膜吸收。（二）鼻腔生理状态和病理状态的影响　鼻腔的黏液分泌及纤毛运动情况对药物的黏膜吸收有很大影响，通常黏液分泌速率越大或纤毛运动越快，药物鼻黏膜吸收的生物利用度越小[8]。当鼻黏膜发生病理变化时，如鼻炎、感冒等，黏液的分泌及纤毛运动情况可能发生变化，药物在鼻腔内的滞留时间也会发生相应变化，从而影响药物的鼻黏膜吸收。此外，上述病理变化也会引起黏膜通透性的改变。（三）黏膜吸收促进剂的影响　肽和蛋白质类药物的鼻黏膜吸收虽然比口服吸收有较大提高，但通常仍难达到理想的治疗效果，因此，常需借助吸收促进剂。常用的鼻腔黏膜吸收促进剂有表面活性剂、环糊精及其衍生物、磷脂、肽和蛋白质水解酶抑制剂、甘草次酸及其衍生物、金属离子螯合剂等。（四）药物剂型的影响[7，9]剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收。鼻腔给药的常用剂型有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉末剂和微球制剂。滴鼻剂的制备方法简单，成本低，是常用的鼻用制剂之一。但由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内