kt信号转导通路.pptVIP

1，作用于Bad 磷酸化Bad Ser136 Bax Bax apoptosis Bcl-xL Bad 2，作用于caspase-9 磷酸化caspase-9的Ser196 使之灭活 3，作用于转录因子FKHR FKHR(Ser256 、Thr32、24) FKHRL1(Thr32) AFX(Ser193) 二、Akt 促进细胞生存和增殖的作用 1，作用于GSK-3 GSK-3a: Ser21 GSK-3b: Ser9 2，作用于IKKs NF-kB可诱导凋亡抑制蛋白c-IAP1的生成而抑制细胞凋亡 3，作用于eNOS Akt可通过磷酸化eNOS的Ser1177,而使eNOS 激活，持续性地生成NO，促进血管增生。 （肿瘤的血管生成） 正常内皮细胞中低维持剂量的eNOS能催化NO的合成，维持血管的功能 4，作用于细胞周期抑制性调控因子 E2F：细胞周期调控的转录因子 DP： E2F结合蛋白 E2F/DP：二聚体 Rb/E2F/DP：蛋白复合物 CDK：细胞周期蛋白激酶 细胞周期G1期check point CDK的抑制因子：p27、p21等 p27kip1 ：存在Akt的直接结合位点RXRXXT(157)D，可以被Akt直接磷酸化灭活（Thr157） R: Arginine; X: 任意一种氨基酸；T: Threonine; D: Aspartic acid 磷酸化后的p27不能进入细胞核而失去对cyclin E / CDK2的抑制作用 p21cip1：Akt可直接磷酸化p21cip1/WAF1 的Thr145和Ser146而使p21不能从细胞浆 进入细胞核，从而失去对细胞周期的 抑制性调控作用（ cyclin E / CDK2的 抑制作用） Akt/PKB 信号转导通路 Akt 信号转导通路 Akt信号转导通路 南京医科大学病理学系 冷静 第一节 Akt信号转导通路的概念 第二节 Akt信号转导通路的激活 第三节 Akt的下游调控单元 蛋白磷酸化是调控细胞功能的基本方式 蛋白激酶（protein kinase）：磷酸化 磷酸酯酶（phosphatase）：去磷酸化 § 第一节 Akt信号转导通路的概念 激酶 蛋白激酶x P 蛋白激酶y P 蛋白激酶z P PKA(protein kinase A) PKC(protein kinase C) PKB(protein kinase B) 1991, Jones，1440bp，编码480个氨基酸 与v-Akt同源又称c-Akt(Akt或Akt/PKB) 1997年，Dudek IGF-1/ Akt 信号转导通路 Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 （PDK） 活化的PDK Akt激活 促进细胞生长 抑制细胞凋亡 与肿瘤等增生性疾病的关系非常密切 Akt信号转导通路的作用： § 第二节 Akt信号转导通路的激活 Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 （PDK） 活化的PDK Akt激活 PI3K: 磷酸肌醇-3激酶（phosphoinositide 3-kinase） 异二聚体结构：催化亚单位：110kd 受体结合调控亚单位：85kd 一：PI3K的激活 PI3K的底物和产物 Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 （PDK） 活化的PDK Akt激活 PI3K催化PIP2生成PIP3 PI3K的特异性抑制剂： LY294002: C19H17NO3 IC50=1uM Wortmannin: C23H24O8 IC50=5nM Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 （PDK） 活化的PDK Akt激活 二：PDK的激活 PDK: 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (3’-phosphoinositide-dependent kinase) PDK-1的结构：催化中心（N 端） PH结构域（C端） PH结构域与Pis的关系 PH结构域： 血小板白细胞C激肽酶底物同源结构域 (Pleckstrin homology domain, PH domain) 特点： * 多种蛋白和酶中都具有该结构 * 为100个氨基酸左右的球状结构 *