高活性抗癌药物.PDFVIP

高活性抗癌药物 ——烯二炔类抗生素 小组成员： 刘德宇 陈振良 李嘉钰 刘刚 黄剑霞 一、结构特点（以calicheamicin 为例） 二、抗癌机理 三、类似物及活性中心合成 四、选择性 五、展望 一、烯二炔类抗生素结构特点 1、核心结构 双键所偶联的两个三键构成的烯二炔发色中心。 一、烯二炔类抗生素结构特点 2、启动基团 一个可以激活并启动自由基反应的特殊基 团。 一、烯二炔类抗生素结构特点 3、寡糖链 稳定活性中心，抑制活性。 二、作用机理 1、自由基的形成与氢原子的夺取 烯二炔发色团在活化后，通过Bergman环化形成 一个具有很强活性的苯型双自由基，其很不稳定 极易夺取DNA上的氢原子。 二、作用机理 2 、化学保险（烯二炔类抗生素的抑活结构） 天然烯二炔类抗生素多具有保护机制。通过10元 环β位的双键（有些还具有氧环），较大的张力阻 止了Bergman环化的发生（增大了cd值），这是 一种典型的保护机制，可称之为化学保险。 二、作用机理 3 、化学扳机（诱发Bergman环化） 当分子另一部位的亲核基团对此双键进行 进攻，发生1，4-加成作用，β碳构型发生 改变使之可被活化形成双自由基——此种 机制称作化学扳机 例如，Calicheamicin分子中三硫基团水解后所产生 的硫醇基向桥头烯酮双键进攻，发生Michael加成， β构型发生改变，活性中心进行Bergman环化，产 生苯型双自由基，然后夺取DNA链上的氢原子使其 稳定。 二、作用机理 4 、分子定位机理 烯二炔类抗肿瘤抗生素对DNA 作用的过程大体可 以分成3 步，即药物与DNA 的结合，药物的活化 和DNA 链的断裂。 例如一种烯二炔抗生素C1027与双螺旋DNA 小沟 结合并插入DNA 中, 此时药物并未引起DNA 的断 裂, 其分子通过诱发活性, 转变成双游离基中间体, 然后游离基夺取脱氧核糖上的氢原子, 引起DNA 双链断裂从而杀死细胞。 苯型双自由基夺取DNA上的氢原子 三、类似物与活性中心合成 Nicolaou在1995年报道了他的全合成工作， 后来虽有人也进行全合成研究，但暂时生 物性的合成来源更为可行。L.Banfi与 G.Guanti进行了大量的类似物与前药的合 成与研究，他们报道了在10元环上骈联β- 内酰胺环等工作，内酰胺环作为抑活因子 合成了几种烯二炔作用中心类似物。 四、选择性 由表可看出本药物对 正常细胞及肿瘤细胞 具有较高的选择性。 在表现出高细胞毒性 同时，肿瘤细胞与正 常细胞的IC50存在较大 差异，故而可以通过 药量控制达到选择性 杀伤。 五、展望 有关烯二炔类抗肿瘤抗生素的研究仍在继续深入, 对其构效关系、化学合成、前药研究、单克隆抗 体制备、基因克隆等方面的了解也日益增多;而且 随着其作用的新靶点的不断发现,可预期此类具有 切断tRNA 和蛋白质功能的新化合物会得到进一 步的研制开发,在抗肿瘤方面会有更大的进展,开 发出性能更优异的新品种。我们有理由相信烯二 炔类抗生素今后将成为化学,生物和医药领域关注 的对象,通过组合生物合成的技术产生的新型烯二 炔类似物将为临床应用的抗肿瘤药物提供新的来 源. 参考文献