抗肝纤维化药物的研究与进展.doc.docVIP

抗肝纤维化药物的研究进展 王友祥 摘 要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。 关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗 0 引言 肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，，HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。 1 化学药物 1.1 抑制炎症反应类药物 炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。白介素-1（1L-1）受体拮抗剂或可溶性肿瘤坏死因子（TNF）受体可减轻肝组织炎症坏死，减轻HF程度；重组白介素-10（一种强抗炎和抗干纤维化因子）治疗慢性丙型肝炎，初步结果表明可改善肝脏炎症，逆转HF。 1.2 作用于HSC的药物 HSC活化是发生的关键，活化的HSC具有增殖、纤维生成、致炎和收缩等肌成纤维细胞的表型和生物学的行为，阻断该细胞的活化与增殖是目前HF治疗的中心策略。[1] TGF-β1是最主要的HF促进因子，采用可溶性TGF-β受体、单体或蛋白酶抑制剂等方法阻断TGF-β活性，在动物模型或细胞培养中证实对肝纤维化有效。 调节血管活性的措施也可用于HF治疗。内皮素-1（ET-1）通过内皮素受体（ETR）促进HSC收缩，增殖及胶原合成。其拮抗剂具有抗HF和降低门静脉高压的作用，机制可能是减少ET-1或增加其生理性拮抗物质一氧化氮（NO）。选择性ETR拮抗剂LU135252，血管紧张素I受体拮抗剂在动物实验中也有抗HF作用。与之对应，舒血管物质如前列腺素E和NO则可抑制HSC增殖。可溶性精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸三肽（RGD）能与HSC膜上的整合素膜受体竞争性结合而阻断ECM对HSC的影响，动物实验中发现可抑制HSC增殖，减轻HF程度。[2] 1.3 促进诱导HSC凋亡类药物 激活的HSC发生凋亡是HF消退的主要机制之一。HSC凋亡则活化HSC的绝对数量减少，既可减少胶原合成，又可通过减少金属蛋白酶组织抑制物（TIMPS）表达使对胶原降解的抑制减弱。 静止期的HSC不发细菌凋亡，但激活期的HSC会凋亡，其机制可能与CD95/CD95配体系统有关。曲霉菌素在体内外均被证明可使活化的HSC数量减少50%，肝纤维化程度明显减轻。精甘-天冬-丝氨酸四肽（RGDS），RGDS是一种整合素抑制剂。张晓岚等[3]应用体外HSC培养技术，发现RGD5可明显破坏纤维素连结素（FN）与HSC之间的黏附作用，干扰整合素介导的生存信号通路，诱导HSC凋亡。 1.4 抑制或中和细胞因子活性类药物 血小板源性生长因子（PDGF）和TGF-β是HSC活化及产生ECM的主要刺激因子，HSC活化后可分泌PDGF和TGF-β，二者反过来又可促进HSC的增殖，形成细胞因子自分泌放大环。TGF-β是新近发现的一种重要的细胞因子。由两条多肽链组成，分子量为25KD。TGF-β具有多肽性，已鉴定出5种类型，分别命名为TGF-β1-5 ，在肝纤维化时TGF-β1明显升高，与胶原、FN、蛋白酶聚糖、PⅢP等反映肝纤维化指标的增加相伴随[4]。说明TGF-β1与肝纤维化发生发展密切相关。又经张敏[5]对45例慢性病毒性肝炎患者肝组织进行的TGF-β1免疫细胞化学检测，并比较也得出肝脏TGF-β1 与肝纤维化关系更密切。 抑制TGF-β1 活性可达到抑制基质生成和促进基质降解的双