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报告正文 （一）立项依据与研究内容 项目的立项依据 ( 1 )．研究意义 二十世纪末人类基因组计划初步完成后,国际上已经开始进行人类脑研究计划。由于人类对自己脑的认识远远不够，如何认识脑、开发脑、保护脑、预防及治疗脑相关性疾病是目前以至相当长期的重要研究领域和方向。可以说，脑研究将是21世纪医药学研究的金字塔尖。脑血管相关性疾病是当前国人最主要的致残和病死原因，北方发病率高于南方，而且呈增长趋势，至今仍缺乏有效的预防和治疗药物，因此需要不断的研究新的具有脑活性（脑缺血损伤保护、脑缺血再灌注、脑血管内皮功能调节、抗脑血栓形成、抗血小板聚集、降血粘度、抗氧化、提高脑缺血后SOD活力、离子通道等）的药物及其药用机制。天然药物在此领域具有重要价值并能够形成自主知识产权。我们在国内外首次以辽宁地产乌苏里藜芦（Veratrum nigrum var. ussuriense Nakai）为素材，寻找新的、有效的抗栓、降粘生物碱活性成分，并对其进行化学结构和生物活性比较研究，揭示结构与药效关系，研究抗血栓作用机理,为研制新型血栓病治疗剂构筑应用基础，将具有重要的理论和实际意义。 ( 2 )．国内外研究现状 藜芦为百合科藜芦属植物，基原植物为黑藜芦（Veratrum nigrum L）。我国有毛穗藜芦、光脉藜芦、乌苏里藜芦、毛叶藜芦、狭叶藜芦、天目藜芦、蒜藜芦、小藜芦等10余种[1]，中药藜芦系数种藜芦的干燥根茎。古方如葛洪所著[肘后备急方]（1955年版）中记载藜芦能治疗“中风不省人事，牙关紧急者”。中药大辞典亦称藜芦用于“中风失语、头痛、黄疸、疥疮、疟疾、痢疾的治疗及杀虫、催吐等”，提示具有抗栓、降粘作用。虽然适应症广泛，但以往国内外研究多集中在降血压方面[2]。国外对该属植物含有的生物碱成分进行了大量的化学研究，国内则研究不多。至今已证明了近百种甾体和异甾体生物碱的化学结构[3]，但有关此类生物碱的抗栓降粘及结构与药效的比较研究，则至今未见报道。 国外曾用绿藜芦（V. viride）和白藜芦（V. album）生物碱进行了大量降血压实验，并作为降压药物用于临床，后因治疗剂量与中毒剂量距离小，而限制了应用[2,4,5]。我国学者亦进行了国产几种藜芦的化学及药理学研究[6~12]，但从未将藜芦生物碱用于临床。90年代以来，国际上对藜芦生物碱的研究渐趋增多，生物活性研究也逐渐扩展到麻醉-离子通道[13]、杀虫[14]、植物酶-基因[15]?、生殖[16]等方面。 我们首次对东北产三种藜芦：乌苏里藜芦（V. nigrum var. ussuriense Naikai）、毛穗藜芦（V. maackii Regel）、光脉藜芦（V. patulum L.）进行了所含生物碱的初步化学研究。发现：乌苏里藜芦总生物碱（Vu-A）主要由germine类生物碱组成[17,18,19]，与国外产绿藜芦和白藜芦组成不同[3]( 主要由protoveratrine类生物碱组成)；与主要由zygadenine类生物碱组成的毛穗藜芦总生物碱（Vm-A）[20,21,22]及由jervine、veratramine类生物碱组成的光脉藜芦总生物碱（Vp-A）[23]也不相同。 Vu-A(germine类) Vm-A(zygadenine类) Vp-A(Jervine类) Vp-A (Veratrmine类) 国外绿藜芦和白藜芦主要含有protoveratrine类 随后进行了三种藜芦总生物碱的生物活性试验，结果证明，虽然同为藜芦属植物，但是种的不同除了使分子结构和化学组成相差甚大之外，其使用剂量、活性强度及毒副作用差别更是不容忽视。例如，使犬血压降低25％以上的给药剂量Vu-A：1μg/kg，Vp-A： 80μg/kg，Vm-A： 40μg/kg。半数致死量（LD50）Vu-A： 173.38±17.94μg/kg，Vp-A：3110±15.01μg/kg，Vm-A：358±19.11μg/kg。对呼吸的抑制作用Vm-A＞Vp-A＞Vu-A[24,25]。通过等效剂量和时效作用比较，可见乌苏里藜芦生物碱（Vu-A）生物活性强、毒副作用低，有独特性，值得深入研究。 我们在上述基础上选择Vu-A为素材，最初亦是降血压研究，并将Vu-A制成200μg/2ml/支的注射剂，在国内首次试用于60例各类高血压病人。成人200μg/1次／日，发现对多种高血压病疗效显著，因给药剂量适中，毒副作用甚微（有内部资料）。在临床试用中发现对血瘀性头痛显效，有2名患顽固性头痛达10余年