组胺与受体的作用位点h +.ppt

二、肾上腺素能受体的分类与效应 （2）基本结构 （3）结构改造 ①麻黄碱 ②沙丁胺醇 （4）构效关系 作业 第三章 外周神经系统药物 一、过敏性发生机制与药物的作用靶点 （2）组胺与受体的作用位点 （3）分类-1 （4）分类-2 （7）第一代药物的缺陷 （8）非镇静性抗组胺药 第二代组胺H1拮抗剂 作业 配基作用模型 酶作用模型 * 第三章 外周神经系统药物 第五节 拟肾上腺素药 外周神经系统 传出神经 传入神经 神经末梢释放的递质不同 胆碱能神经 肾上腺素能神经 乙酰胆碱 去甲肾上腺素 和肾上腺素 一、肾上腺素药物的作用靶点与分类 机体应激 释放 释放 肾上腺素能受体 产生生物效应 拟肾上腺素药 受体激动剂 直接作用 抗肾上腺素药 受体拮抗剂 间接作用药 直接作用药 混合作用药 间接促进 治疗 肥胖病 平喘和改善微旋环 强心和抗休克 降压 升压和抗休克 激动剂 临床疗效 分解脂肪 支气管、 子宫和血管平滑肌松弛 心肌收缩力加强，心脏排血量增加，血压升高 抑制去甲肾上腺素的释放， 降低血压 平滑肌收缩，表现为血管收缩，外周阻力增大，血压上升 激动后的效应 脂肪细胞 气管、子宫肌、血管壁 心脏 中枢神经细胞、某些非神经支配的血管平滑肌 血管平滑肌、心脏细胞 主要分布 β2 β3 α2 β1 β型 α1 α型 亚型 受体 肾上腺素能受体的分类、分布、效应与配基疗效（Table-1) 三、肾上腺素能受体激动剂（1）先导化合物 肾上腺素 内原性肾上腺素受体激动剂 选择性不高 兴奋心脏、收缩血管、松弛支气管平滑肌 α、β受体 选择性提高 拟肾上腺素药 先导化合物 肾上腺素结构改造 抗休克、平喘 性质不稳定 易氧化、酶解失活 时效延长 麻黄碱 多巴胺 肾上腺素 基本结构 肾上腺素前体药物 儿茶酚结构易受氧位甲基转移酶代谢降低口服活性 稳定性增强 作用时效延长 作用强度降低（失去氢键 ，增加位阻）；中枢副作用增加（分子极性降低） 位阻效应，单胺氧化酶脱胺代谢减弱 其左旋体（1R,2S)能兴奋α、β两种受体，能直接和间接发挥拟肾上腺素作用，但右旋体（1S,2R)就只有间接作用 麻黄碱 可口服 大N-烷基发生疏水键合 近有一亲脂口袋，，可与较 β2 受体与氨基的作用点邻 推论 β受体选择性增加 R3逐渐增大 结论 β2 C(CH3)3 3′,5′-diCI 4′-NH2 克仑特罗 β2 C(CH3)3 3′ -CH2OH 4′-OH 沙丁醇胺 β CH(CH3)2 3′,4′-diOH 异丙肾上腺素 β α CH3 3′,4′-diOH 肾上腺素 β α R3 X 3′,4′-diOH 受体选择性 药物名称 α H 去甲肾上腺素 R3 对受体选择性的影响 苯乙醇胺的 基本结构 苯环上羟基可显著增强活性 尤以3′,4′-位羟基最明显 R1=OH,,,β-碳原子 R活性大于S R2=甲基，外周拟肾上腺素活性减弱，中枢作用增强，作用时效延长。 N-烷基的大小对受体的选择性有密切关系。 N-烷基越大，β受体的选择性越大，相对地α受体的亲和力越小 α 结构中苯环与受体形成疏水键，质子化氨基与受体形成离子键，苯环上间位酚羟基和侧链的β羟基是与受体形成氢键的作用位点； 较大N-烷基与β2受体发生疏水键合。 （5）作用方式 ｝ 两个碳原子长度活性最佳 1. 指出肾上腺素能受体激动剂的基本结构，简述肾上腺素的受体选择性为何不如沙丁醇胺？ 第六节 组胺H1受体拮抗剂 肥大细胞 抗体 抗原 机体受到刺激 释组胺放 组胺受体 血浆渗出，局部组织红肿 H1受体激动 H2受体激动 促进胃酸分泌，兴奋心脏，抑制子宫收缩 支气管、胃肠道平滑肌收缩 血管舒张，毛细血管的渗透性增强 组胺酸 组胺酸脱羧酶 组胺 肝素-蛋白＋ 无活性络合物 脱羧酶抑制剂 组胺释放阻断剂 H1受体拮抗剂 过敏性生理反应 平滑肌痉挛、呼吸困难 H+ - H+ NαpKa =9.04 NτpKa =14.0 α β τ π 受体位点羧基 氢键 受体 离子键 咪唑环 伯氨基 用-N(CH3) 2 取代 引入环系结构 增加与受体的作用位点数 增强与羧基之间的作用力 Ar1 – CH2 N -CH2CH2– N (CH3) 2 Ar2 Ar1= Ar2 = Ar1 – C—O -CH2CH2– N (CH3) 2 Ar2 = Ar2 Ar1 – C—CH2CH2– N (CH3) 2 Ar2 Ar1= R1 R2 H 乙二氨类抑制剂 氨基醚类抑制剂 丙胺类抑制剂 N(CH3) 3 X=N; Y=S 吩噻嗪类 这类药物如异丙嗪 上述三类分子中的两个苯环的邻位相