转录因子与甲状旁腺素调控的骨代谢.pdf

98 中国骨质疏松杂志 2005年 2月第 11卷第 1期 ChinJOsteoporos，February一2005VolIO．1 · 综 述 · 转录因子与甲状旁腺素调控的骨代谢 程力 袁风红 甲状旁腺素(PrrH)是由甲状旁腺合成和分泌84 而于出生后数分钟死亡 ，提示 CREB转录因子对软 个氨基酸单链多肽激素，对骨代谢具有双向调节作 骨内骨生长起着重要的调控作用 。 用，即成骨作用和溶骨作用 。转录因子在 唧 的骨 1．2 CREB在 PTH调控的基因转录中的作用 代谢信号传导途径中发挥着重要作用，调控着许多 研究发现 PTH对 C．fos基因转录的调控主要是 成骨细胞基因的表达。QinL等…通过 DNA微阵列 通过 CREB磷酸化激活 ，然后与位于C．1os启动子 内 分析表明至少 10个转录因子在 mRNA水平被 PrrH 的CRE结合而调节 c．f0s基因转录l，而 c．f0s又对 调控，且大多数为立早基因。此外 PTH也在翻译后 胶原酶3表达起上调作用。上述CREB激活的C．fos 水平修饰调节着转录因子活性 ，如 CREB和RUNX2 转录是 PKA依赖 的，PKA对 CREB磷酸化激活在 磷酸化后的活性改变。笔者将就 PTH调控的重要 PrrH调控的 c．f0s基因转录过程中必不可少_3J。最 的转录因子及其作用进行探讨。 近在对骨保护素／NFxB受体 活化因子配体 (OPG／ 1 cA1VIP反应元件结合蛋 白(CREB) RANKL)的研究发现，PTH刺激破骨细胞形成主要通 过 PKA．CREB途径诱导骨髓基质细胞及成骨细胞 1．1 CREB的生物学特性 RANKLmRNA的表达，通过 PKA．CREB．C．fos途径抑 CREB属于 CREB／ATF家族成员 ，是存在于细 制OPGmRNA的表达 ，最终结果使得 OPG／RANKL比 胞核中与cAMP反应元件 (CRE)结合的转录因子，能 值下降导致平衡失调，而促进了破骨细胞的分化 、募 通过亮氨酸指环结构域形成二聚体，然后与CRE结 集及功能。此外 ，进一步研究还发现 RNAKLmRNA 合而调节相关基因转录。CREB活性受细胞 内环一 的表达与 c_f0s和 RUNX2的活性无关，只受 CREB 磷酸腺苷 (cAMP)和 Ca离子浓度调控 ，当成骨细胞 调控，从而体现了 CREB对 RANKL的中心调控作 或骨髓基质细胞 内cAMP浓度增加时 ，CREB133丝 用 j。从上述研究可见，PrrH通过在翻译后水平修 氨酸位点的P．box受蛋 白激酶A(PKA)作用发生磷 饰调节 CREB进而调控相关基因表达，而在一定程 酸化，从而募集共同激活子 CPB／P300，激活相应基 度上参与 PTH的溶骨作用。 因转录_2J。Tyson等l。进一步研究发现上述 CREB 磷酸化激活是 CREB激活转录所必须的先决条件， 2 活化蛋白一l(AP—1)转录因子家族 并且还证实在 CREB磷酸化激活过程中起作用的为 2．1 AP．