知识3章 药物代谢.pptVIP

* 1. 利用药物的活性代谢物开发新药 有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用这些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药物的某些副作用。 例如地西泮（Diazepam） * 2. 利用代谢活化反应，进行前药设计 前药设计 (Prodrug design) ，或药物的潜伏化（Drug Latentiation） 例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羟基进行酯化得消炎镇痛药贝诺酯（Benorilate），口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用，贝诺酯对胃肠道的刺激作用比阿司匹林小。 * 3. 利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用 软药设计（Soft drug design） 例如肌肉松弛药阿曲库铵（Atrcurium），其季铵氮原子的β位上有吸电子基团，使其在体内生理条件下可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及由非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，半衰期仅30min，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻滞剂常见的蓄积中毒问题。 * 4. 利用首过代谢，避免局部用药的全身副作用 利用易被肝脏代谢失活的糖皮质激素，来控制哮喘症状，可采用吸入给药，药物集中在肺部吸收。并与相应的受体结合，产生抗炎作用。吸入后滞留在口腔和气管的大部分药物，通过胃肠道吸收或通过肺进入血流的部分经过肝脏被代谢失活，使其全身的副作用极小，治疗指数提高。 如丙酸倍氯米松(Beclometasone)在肝脏可水解成无活性的倍氯米松，避免了糖皮质激素的全身副作用。 * 5. 改变易代谢的结构，增加药物的稳定性 硬药设计（Hard drug design） 药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活性，为了使这些药物保持活性，常改变一些结构，使其难于代谢失活。例如前列地尔(PEG1)，分子中的С15羟基在体内经酶氧化生成相应的酮基是代谢失活的一种主要转化形式。米索前列醇把PGE1的C-15羟基移到C-16之后，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化。 * 构代关系 类似于药物的结构与活性关系的研究，在上个世纪90年代，已出现药物的结构与代谢关系（Structure-metabolism relationships, SMRs）的研究，简称构代关系的研究。 该研究试图说明分子的化学结构，如立体构型（手性），结构的电性因素和亲水、亲脂性等，对体内代谢反应（代谢产物和代谢速率）的影响规律。 * The End！ * 二、还原反应（Reduction） 1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄。 Cl3C—CH(OH)2 Cl3C—CH2OH 水合氯醛 三氯乙醇 * 羰基还原后有时可产生新的手性中心。 如：镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。 6-S美沙酮 (3S，6S)-α-(-)美沙醇 * * * * 2.硝基和偶氮化合物的还原 “硝基和偶氮化合物”通常还原成“伯胺代谢物”。 如: 氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺。 氯霉素 * 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。 例如：长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物的苯羟胺所致。 R－NO2 R－NO R－NOH R-NH2 羟胺（毒性大） 致癌、细胞毒性 亚硝基 伯胺 硝基化合物 * 三、水解反应（Hydrolysis） “含酯和酰胺结构的药物”易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。 水解反应也可能在体内的酸催化下进行。 * 1.水解水解产物的极性比原型药物强。 + 普鲁卡因 * + 阿司匹林 * 阿托品 2.临近基团的立体位阻对酯和酰胺的水解速度影响较大。 在体内，几乎50%以原药形式排泄 * 普鲁卡因 绝大部分水解 普鲁卡因胺 60%以原药形式排泄 3. 酰胺水解的速度较酯慢： * 4. 应用：前药—成酯 水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。 利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前药，在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。 * 林可霉素 2-0-丁酰林可霉素 脂溶性增加，吸收改善 成酯 * 第二节 结合反应 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团（如羟基、氨基仲胺或伯胺，羧基）等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等）结合。 这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(P