埃索美拉唑与手性药物.pdfVIP

埃索美拉唑与手性药物的研究与应用前景 《中华医药杂志》 2005 年3 月5 卷3 期药物与临床 文章详情 【关键词】埃索美 埃索美拉唑，即esomeprazole，商品名Nexiumò （中文译为“耐信”），是由瑞典AstraZeneca （阿斯特拉）公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂 （I-PPI）。由于其疗效显著且用药 量低，自2000 年问世以来，已创下了全球销售额突破10 亿美元的惊人记录。面对如此骄人的成 绩，人们不禁要问:是什么使得es-omeprazole 有如此神奇的魔力，一枝独秀地傲然于世界医药市 场?究其出身，esomeprazole 是从meprazole （OPZ）而来。Omeprazole，即奥美拉唑，化学结 构为5- 甲氧基-2- ［［（4- 甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）甲基］亚砜］-1H-苯骈咪唑，是一类新型 的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），目前已在65 个国家获准用于治疗各种与胃酸有关的疾病。由于OPZ 抑酸作用 强，治愈率高、治愈时间短，可以消除难治性溃疡危象，而且安全可靠，已成为胃及十二指肠溃 疡及反流性食管炎的重要药物，不仅成为世界最畅销的药品之一，创造了数十亿美元的年销售记 录，同时也极大地推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。可是，OPZ 分子中具有一 个不对称的手性硫原子，存在两个光学异构体，（S）-构型和（R）-构型异构体，两种构型均具 有药理活性，在代谢上表现为立体选择性（见图1）。原来，esomeprazole （埃索美拉唑）是 Omeprazole （奥美拉唑）的单一异构体，即（S）-异构体。但由于其具有代谢优 图1 奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑势，从而较奥美拉唑拥有更高的生 物利用度和更为一致的药代动力学，因此到达质子泵的药物增加，治疗胃食管反流病（GERD ）， 抑酸优于其它所有PPI。它也是目前唯一的I-PPI。透过这一不寻常的现象，人们窥到了另一个充 满无限商机的领域―――那就是手性药物。以下，就手性药物的前景和手性技术的广泛应用等做 一探讨。 1 手性与手性药物 手性（Chirality）是三维物体的基本属性，是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的 生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些大分子在体内往往具有重要 的生理功能。手性药物（chiral drug ）是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物 与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命 名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。临床应用的手性药物，除天然和半合成药物外，人 工合成的含手性的药物仍以外消旋体供药为主，约占全部合成手性药物的87% 以上。而近20 年以 来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性（stereoselectivity ）的不同，使其 与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。人们将手性药物中活性高的对映体称为优对 映体（Eutomer）;而活性低的或无活性的对映体称为劣对映体（Distomer）。在许多情况下，劣 对映体不仅没有药效，而且还会部分抵消优对映体的药效，有时甚至还会产生严重的毒副反应， 表现出药效差异的复杂性，也决定了单一对映体的治疗指数与其消旋体有着相当的差异，如熟知 的DL- （+- ）合霉素的疗效仅为D （- ）氯霉素的一半;普萘洛尔（propranolol）L-异构体的药物活 性比D-异构体大100 倍;D-天门冬素是甜味，而L-则是苦味: （- ）美沙酮是强止痛剂，而（+）无 效。而且毒性也存在差别，如沙立度胺（thalidomide ）的两个对映体对小鼠的镇静作用相近，但 只有S （- ）异构体及其代谢物才有胚胎毒及致畸作用;氯胺酮为一有特点的广泛应用的麻醉和镇痛 药，但存在产生幻觉等副作用，研究发现，S （+）体作用比R （- ）体强3～4 倍，而毒副作用明 显与后者有关。美国食品和药物管理局规定，对具有手性中心的药物都必须测定每一个对映体的 活性强度、质量和纯度，如果各对映体的药动学不相同，则要求分别测定各自的剂量线性关系、 代谢物和药物相互作用的影响，要求必须证明各个对映体有无严重的不良反应，以预防某一异构 体对人体产生有害反应。 2 手性药物的开发与手性技术的应用 手性药物疗效的极大差异促进了手性药物的研究开发以及分离分析的发展。目前普遍使用的 2000 多种合成药物中有6