氧化应激引起的遗传变化和dna甲基化改变在肿瘤发生中的作用 role of genetic and dna methylation alterations caused by oxidative stress in tumorigenesis.pdfVIP

第31卷第6期 辐射研究与辐射工艺学报 V01．31，No．6 2013年12月 J．Radiat．Res．Radiat．Process． December2013 氧化应激引起的遗传变化和DNA甲基化改变在 肿瘤发生中的作用 刘雄雄1,2,3李强1，2 1(中国科学院近代物理研究所兰州730000) 2(中国科学院重离子辐射生物医学重点实验室兰州730000) 3(中国科学院大学北京100049) 摘要氧化应激不但可导致基因遗传变化，还可诱发表观遗传变化。氧化应激引起的遗传变化主要是活性氧 损伤，这些损伤在肿瘤发生起始阶段发挥重要作用。氧化应激引起的表观遗传变化中，一个重要的机制是DNA 甲基化水平改变，主要表现在高甲基化引起基因转录抑制(如抑癌基因)和低甲基化诱导基因转录激活(如 癌基因)，DNA甲基化水平变化与肿瘤发生息息相关。本工作介绍了ROS诱导的氧化应激引起的遗传改变和 DNA甲基化水平变化在肿瘤发生中的作用，并展望了肿瘤治疗的发展趋势。 关键词肿瘤，氧化应激，遗传，表观遗传，DNA甲基化 中图分类号Q691．5 活性氧(ROS)又称“氧自由基”或“自由进及发展阶段。任‘阶段的基因表达改变或蛋白异 基”，是需氧生物体内氧分子经单电子逐步还原形 常修饰，都可能会引发肿瘤。一些有关细胞改变的 机理已被深入研究，仍有诸多关于肿瘤发生的分子 成的一类物质，包括过氧化氢(H202)、超氧阴离子 (02一)、羟自由基(·0H)等。生理水平的ROS作机制尚待探索。氧化应激引起的遗传改变和DNA 为信号分了，几乎在所有生理功能的调控中都发挥 甲基化变化在肿瘤发生的起始阶段和肿瘤转化中起 重要作用，特别是在细胞内信号转导方面。由于其 着重要的作用…。因此，探索这些分子机制，对肿 高活泼性，过量的活性氧可引起机体多种分子的氧 瘤的诊断和治疗具有重要意义。 化损伤，如DNA、蛋白质和不饱脂肪酸等。同时机 体自身也有一套完整的抗氧化防御系统，通过超氧 1氧化应激引起的遗传变化在肿瘤发生中 的作用 化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷光甘肽 过氧化物酶(GSH．Px)等酶的作用，促进过氧化氢 细胞中过量的ROS不但可以直接攻击DNA碱 和脂质过氧化物还原，还可消除体内超氧离子，有 基形成多种多样的修饰碱基，诱发基因突变，同时 效的阻断并防止因自由基链式反应造成的氧化损伤， 也能作用于DNA脱氧核苷酸骨架及其他细胞成分， 从而保护细胞膜和组织免受损害。但是当机体遭受 通过链式反应，形成更多的活性基团，继续攻击 有害刺激，如辐射(X或1，射线，c【粒子和紫外线等)、 药物处理或者自身免疫反应和炎症时，细胞内活性 交联和DNA．蛋白质交联等多种形式的DNA损伤， 氧产生过多，细胞内的氧化程度超出其对氧化物的 最终可能导致肿瘤发生【2J。大部分DNA碱基修饰位 清除能力，氧化系统和抗氧化系统失衡，机体会出现 于脱氧鸟嘌呤第8个碳原子上，形成8-OHdG。 “氧化应激态”。此时，ROS会严重损伤生物大分8-OHdG的形成可使被修饰的鸟嘌呤被胸腺嘧啶所 子的结构和功能，并最终诱导细胞突变和恶性转化。 取代，发生基因突变，导致DNA复制过程中发生 一般来说，肿瘤的发生是细胞中多种分子改变 积累的复杂过程，主要经历3个阶段：即起始，促 肿瘤细胞中8-OHdG水平明显高于正常细胞，因此 第一作者：刘雄雄，女，1984年9月出生，2011年7月于西北师范大学获理学硕士学位，现生物物理学在读博士，主要从 事辐射生物