典型纳米粒子C60之生物毒性和生物相容性概述.docVIP

　　典型纳米粒子C60之生物毒性和生物相容性概述 第一章 绪 论 1.1引言 纳米技术是分子尺度的工程材料和系统的科学。其在纳米医学上的应用，促进了纳米药物给药系统的发展。这些纳米载体普遍小于 100nm，能携带和传递治疗药物到病灶。纳米药物载体的一个主要应用是递送癌症药物。传统化疗药物在体内广泛分布，同时影响癌细胞和正常细胞。而纳米粒子，通过增強的渗透和滞留效果(Enhancedper-meability and retention，EPR)，优先积聚在肿瘤中（Matsumura and Maeda,1986）。与小分子化疗药物相比，这种在人体中分布的差异使纳米粒子化疗药物在肿瘤细胞中达到更高的浓度，而在正常细胞中浓度更低。其次，对于纳米药物来说，其治疗效果更好，毒性更低。事实上，纳米医学的进展很快应用在了临床实践上。到目前为止，已有五种临床批准的纳米化疗药物用于治疗人类的癌症，另外还有很多处于临床实验阶段。富勒烯，作为一种典型的纳米粒子，由于其独特的物理和化学特点，被广泛研究。近些年来，功能性富勒烯在生物医学科学领域的各种应用研究显著增多。最终的目的是为了将这些功能性富勒烯应用在人类疾病上的诊断和治疗。目前功能性富勒烯的深入研究主要涉及药物递送。本章综述了不同的纳米药物传送系统及相关的纳米药物传送的重要概念。概述了已批准的纳米治疗药物的临床数据以及处于临床实验中的纳米治疗药物。同时强调了典型纳米粒子富勒烯在生物医学应用上的优势。值得注意的是，当纳米粒子进入生物体后有可能引发不同于普通颗粒物的特殊的生物学效应。随着越来越多有关纳米毒性的报道，人们对纳米材料安全性的关注也逐渐被提上日程，其中的关键问题是了解纳米材料的基本生物行为及其分子机制。因此，建立适当的研究模型，从基因、细胞、整体水平上系统上对纳米粒子进行研究成为建立纳米材料生物安全性评价体系的重点。 .. 1.2纳米给药系统介绍 脂质体在 1965 年首次被描述，是应用于医学的第一批纳米系统之一（Bangham,1993）。目前，已经有 11 种脂质体在临床上被批准使用，同时还有更多的脂质体在临床和临床前期开发阶段中。其生物相容性和生物可降解成分，以及它们将亲水药物包裹在含水的核中以及将疏水药物包裹在薄层中的独特能力，使脂质体成为卓越的治疗载体。为了改善药物的稳定性和循环半衰期，可以用聚合体包被脂质体，例如聚乙二醇（Polyethylene glycol, PEG）。脂质体的药物形式能显著的改善药物的药代动力学和生物分布。例如，聚乙二醇脂质体多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin）是多柔比星的一种纳米形式，通过限制多柔比星在血浆中的分布，从而降低其在体内分布的体积，从自由药物形式的~1000L/m2 减少到~2.8L/m2。此外，聚乙二醇脂质体多柔比星在肿瘤中能达到更高的药物浓度，同时在正常组织中的浓度降低，例如心脏（Hofheinz et al, 2005）。纳米白蛋白结合（nab）系统利用白蛋白作为治疗的载体来递送疏水化疗药物。白蛋白是一种疏水分子的天然载体，其通过可逆的共价键结合（Ha 的 nab-紫杉醇（Abraxane），其被批准用于乳腺癌的治疗。一些其他的基于 nab 的化疗药物目前正在临床试验中。 . 第二章 多药耐药蛋白 P 糖蛋白不识别纳米粒子 C60 2.1 引言 从生命开始，生物体就一直与外源物接触，并且，随着生物的进化，细胞为了应对恶劣的环境变化发生了改变。例如，有机体发展出防御系统使其在进化中存活下来（Geffeney et al, 2002）。这是有机体为了适应环境压力的普遍规律。不幸的是，这个看起来理想化的系统导致了目前肿瘤治疗中化疗的巨大缺陷，因为一些肿瘤本身对大多数化疗药物具有耐受性（即内在性耐药），而许多其他肿瘤在经历几轮化疗后呈现了多药耐药性（MDR）（即获得性耐药）（Johnstone et al, 2000）。肿瘤细胞对具有不同靶点的结构各异的药物的不敏感性在随后的研究被发现与一个存在于细胞表面的大分子（170kD）P 糖蛋白（P-gp）的超表达有关。其被 MDR1 基因编码，是引起内在或获得性 MDR 的主要原因。作为活性转运蛋白 ABC（ATP-结合盒）亚家族的一个典型成员，P-gp 主要位于肾、肾上腺、肝脏、结肠和肺上，同时也位于前列腺、皮肤、脾脏、心脏、骨骼肌肉、胃和卵巢上，其主要功能是排除药物和他们的代谢物（Fojo et al, 1987）。CDNA序列分析进一步证实了同一物种以及不同物种的 P-gp 基因家族成员之间有很高的同源性。脊椎动物人，小鼠和仓鼠的 P-gp 与其他物种的 P-gp 大约有 50%-60%的同源性，例如非脊椎动物海胆的 P-gp（Xu et al, 2011