内质网介导的细胞凋亡.docVIP

?内质网(endoplasmic reticulum，ER)广泛存在于真核细胞中，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚集的场所，是调节细胞的应激反应及细胞钙水平的场所，也是胆固醇、类固醇及许多脂质合成的场所。ER应激在细胞凋亡中起重要作用，现就ER应激在细胞中的作用、ER应激与Ca2+ 水平的调节及与相关凋亡蛋白之间的关系等方面进行综述。????[关键词] 内质网;细胞凋亡;应激????Relationship of endoplasmic reticulum with apoptosis????FANG Xi-min，CHEN Ming-zhen????(Institution of Pediatrics，Affiliated Hospital，Guangdong Medical College，Zhanjiang，Guangdong，524001，China)????Abstract:Endoplasmic reticulum(ER)extensively exists in eukaryocytes，where protein synthesis，and fold，recruitment are regulated after protein synthesis，the stress action of cell and calcium level in cell are adjusted，as well as cholesterol，steroids and most of lipid are synthesized.ER stress plays an important role in the cell apopto-sis.This article reviews the role of ER stress，the regulation of ER stress and the level of Ca2+ and the relation to apoptotic proteins.????Key words:endoplasmic reticulum;apoptosis;stress????细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(pro-grammed cell death，PCD)，在维持机体正常的生理平衡中起重要作用。调节细胞凋亡的途径目前主要有3种:线粒体途径、死亡受体途径和内质网(ER)途径。ER主要通过它的应激而调节细胞的死亡程序。在凋亡过程中，ER途径与线粒体途径相似，和Bcl.2家族成员及caspases关系密切。?????1 ER的应激作用????ER首先停留于分泌的通路上[1] ，在那里，伴侣分子(chaperone)辅助的多肽折叠与修饰使蛋白获得成熟的转变。当有害刺激使ER正确折叠蛋白的能力被削弱或压制时，应激信号能通过ER膜传递到细胞核中，继而引起一系列特定的靶基因转录上调和蛋白质翻译水平下调，一种高度保守的未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)信号传导通路被激活[2] 。UPR通过阻止普通蛋白的合成，同时上调ER残存伴侣蛋白或其它通路的调节成分，这些伴侣蛋白介导的能量代谢确保ER蛋白高效率地折叠，为细胞生存提供一个较好的环境。但是如果损伤太大而致内环境稳定不能恢复，UPR最终激发凋亡。这些作用既能为受损细胞提供修复机会，又能最大限度清除过度损伤的细胞，为维护机体的生理平衡和内环境的稳定起到重要作用。????1.1 维护细胞内环境的稳定????哺乳类动物细胞有3个ER跨膜蛋白(Irel、ATF6、PEPK)，它们均对腔内未折叠蛋白的聚集起作用[3] 。它们调节基本亮氨酸拉链的质和量，通过相互作用对不同的UPR产生不同的应答，如果这种反应不能充分地减少ER应激，细胞可能发生凋亡或坏死。Irel是Ⅰ型丝氨酸.苏氨酸激酶，有一个特殊的RNA酶激活位点，当其活化RNA酶后能编码HAC1，HAC1经剪切、翻译，产生一个强的活性因子，后者激活UPR元素上游的UPR诱导基因，引起UPR。Irel核内区的C端能产生一个活化的bZIP转录因子，刺激ER伴侣蛋白的基因转录[4] 。PEPK正常情况下通过N端区域与伴侣蛋白Bip联系而保持一种失活状态。在ER应激时，Bip(结合在未折叠蛋白上的)和其失去联系而解离，Irel、PEPK进行同源寡聚化，刺激丝氨酸.苏氨酸蛋白激酶区域内的反.自身磷酸化，PEPK能翻译起始因子eIF2α，在蛋白折叠条件被减弱时eIF2α能终止翻译或阻止新合成的蛋白持续进入ER。ATF6(activation tran-scription factor6)是另一种调节蛋白，能结合应激反应元件。ATF6