高密度脂蛋白比我们想象的复杂.docVIP

高密度脂蛋白比我们想象的复杂！ 中华心血管病杂志?2013-10-30? HYPERLINK javascript:void(0); 分享 北京大学人民医院 ? 陈红 任景怡 20世纪70年代Framingham研究首次发现高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平和心血管疾病风险呈负相关。在随后的30余年里，大量流行病学研究验证了这一观点。但依据该流行病学结果逆向思维的结论——“人为升高HDL-C水平可以降低心血管病风险”——是否成立一直存在不同意见。 一、升高HDL-C远未达到预期 2004年Bonnie等对包含斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究（Scandinavian simvastatin survival study，4S）、胆固醇和复发事件研究（cholesterol and recurrent events trial，CARE）、普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究（the long-term intervention with pravastatin in ischemic disease，LIPID）、苯扎贝特预防梗死研究（bezafibrate infarction prevention，BIP）等在内的51个调脂试验进行系统回顾分析，研究HDL-C浓度变化对心血管风险的影响。其中19个有关他汀类药物的试验提示他汀类药物使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低45%，HDL-C升高＜10%，未发现HDL-C水平升高降低冠心病的病死率。 2009年发表的另一项包含299310例患者的108个随机对照试验荟萃分析，认为药物干预导致的循环中HDL-C数量的简单增加不能降低冠状动脉事件、冠心病死亡或总死亡。在随后一系列药物干预临床随机对照试验中，采用靶向或非靶向治疗升高HDL-C水平也未观察到预期的临床益处。 烟酸是目前已上市的调脂药物中升高HDL-C水平最为有效的药物，但低HDL-C和（或）高甘油三酯代谢综合征患者动脉粥样硬化干预对全球健康的影响（atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low HDL cholesterol/high triglyceride and impact on global health outcomes，AIM-HIGH）研究发现缓释烟酸联合他汀类药物尽管明显改善血脂，但未带来心血管事件终点获益，因此被美国国立卫生研究院（NIH）提前终止。另外，新近在美国心脏病学学会（ACC）年会上公布的心脏保护研究2-治疗高密度脂蛋白胆固醇降低心血管事件（heart protection study 2 – treatment of HDL toreduces the incidence of vascular events，HPS2-THRIVE）研究是迄今为止最大规模的烟酸试验，入组25673例心血管高危患者，为期4年的随访也未发现缓释烟酸/拉罗匹仑复方制剂可通过升高HDL-C水平发挥心血管保护作用。 曾被寄予厚望的胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制剂，例如torcetrapib等，虽然大幅升高HDL-C，但不降低心血管事件风险。最近dal-OUTCOMES研究提前终止，使继辉瑞公司的torcetrapib后，曾被著名的美国咨询公司fiercebiotech认为具有巨型“重磅炸弹”潜力的罗氏公司的dalcetrapib也前途渺茫，同时提示升高HDL-C水平并不一定能达到降低心血管风险的预期。 近期在《Lancet》上发表的孟德尔随机试验再次挑战了认为HDL-C水平的升高毫无例外会降低心肌梗死风险的概念。 为探讨HDL-C和心血管疾病之间是否真的存在因果关联，美国麻省总医院的Kathiresan医生研究团队采用孟德尔随机化方法进行研究。研究者首先分析内皮脂肪酶基因（endothelial lipase gene，LIPG）Asn396Ser单核苷酸多态性（SNP）。发现与非携带者人群相比，LIPG396Ser等位基因携带者HDL-C水平升高6%，但是两组心肌梗死风险相似。研究者随后对14个与HDL-C水平相关的常见SNP进行研究，也未发现因SNP产生的高HDL-C水平与心肌梗死风险降低有必然联系，提示上述遗传因素升高的血浆HDL-C水平似乎不降低心肌梗死风险。 上述探讨HDL-C和心血管风险之间关系的药物干预研究和遗传学研究的结果提示升高HDL-C水平远未达到我们降低心血管风险的预期，我们需重新反思试图通过升高HDL-C水平造福心血管患者的愿望的可行性和效益。 二、HDL仅属于心血管领域吗？