探讨citreoviridin 与gefitinib 合并处里于肺癌细胞的 - 市立北一女中.pdfVIP

探討 Citreoviridin 與 Gefitinib 合併處裡於肺癌細胞的作用機轉 研究者：楊皓雲、黃琬珈 指導者：阮雪芬教授、許一懿老師 摘要 Gefitinib 為現行肺癌標靶藥物，然而，部分肺癌細胞上的 EGFR 發生特定的突變， 使得細胞出現抗藥性。而 ATP 合成酶抑制劑 Citreoviridin(黃綠青霉素)能有效抑制肺癌 細胞生長，且無論是對於野生型、L858R 或是 T790M 突變的 EGFR 都非常有效,因此 我們使用粒線體琥珀酸去氫酶活性測試測量細胞生長情形、利用流式細胞儀分析細胞週 期分布、以及應用西方墨點法量測參與細胞週期之蛋白質表現量。而根據這些實驗的結 果,證實了 Citreoviridin 與 Gefitinib 共同作用於肺癌細胞時具有加成作用，並且可利用 Citreoviridin 的作用途徑提高細胞對 Gefitinib 的敏感度。 壹 、 研究動機 根據衛生署的調查，從 71 年起，癌症已經蟬聯國人十大死因之首數年[一.] ，且死 亡人數也逐年增高，在去年時，平均每 12 分 2 秒有一人死於惡性腫瘤，而其中肺癌 死亡人數占最高[二.] 。有感於此，我們便想對肺癌相關知識作更進一步的瞭解。 肺癌是指生長在氣管、支氣管與肺臟的惡性腫瘤。由於空氣污染日益嚴重和吸菸人 口的提升，促使肺癌病例不停增加。其早期症狀不明顯，易被誤認為成一般的咳嗽，約 70%的肺癌病患初次診斷時已擴散或轉移，所以並不適合單獨以手術治療或做放射性治 療。此時，標靶藥物治療便成了能有效抑制癌症細胞表現,且對正常細胞傷害較小的方 法。 Gefitinib為現行肺癌標靶藥物，其作用標的分子為上皮生長因子受器(Epidermal growth factor receptor, EGFR)[三.] 。除了野生型(wild type)的 EGFR 之外，Gefitinib意外 地被發現對於帶有 L858R 突變的 EGFR 抑制效果更好，因此對於該突變之肺癌的治 療效果很好。然而 , 因為癌細胞高速率的突變,部分細胞上的 EGFR[ 四.]發生新的突 變:T790M ，遺憾的是，Gefitinib 對於該種突變的 EGFR 完全無效,因而有了抗藥性。 由文獻中得知 ATP 合成酶抑制劑 Citreoviridin(黃綠青霉素)能有效抑制肺癌細胞 生長[五.] ，更好的是，這樣的抑制效果無論是對於野生型、L858R 或是 T790M 突變的 EGFR 都非常有效，此外，我們也知道 Citreoviridin 能降低 EGFR 下游 MEK 和 ERK1/2 的磷酸化程度，因此我們推論 Citreoviridin 能夠提高帶有野生型 EGFR 細胞 對 於 Gefitinib 的 敏 感 性 ， 降 低 藥 物 的 使 用 濃 度 。 我 們 希 望 藉 由 Gefitinib 與 Citreoviridin 的合併治療，能提高野生型 EGFR 肺癌細胞對於 Gefitinib 的敏感度，以 及了解該藥物是否對於 EGFR 或是其下游相關路徑具有調控作用，希望將來能為肺癌 在標把藥物標靶治療的方面提供更進一步的瞭解與成效。 405    貳 、 研究 目的及研究問題 Gefitinib 為現行肺癌標靶藥物，然而，部分細胞上的 EGFR 發生特定的突變，使 得某些肺癌細胞具有了抗藥性。因此，我們希望藉由其它藥物的合併治療，能彌補 Gefitinib 抗藥性所造成治療無效的問題。 本計畫之主要目標為研究此兩藥物合併治療的可行性並且探討其作用機制間的交