六管理毒理学.pptVIP

第六章 管理毒理学 （Regulatory Toxicology） 【目的要求】  掌握管理毒理学的基本概念、危险度评 价过程、安全性评价程序及注意事项 掌握毒理学安全性评价 熟悉毒理学安全性评价程序的选用原则 了解农药安全性毒理学评价程序 【内容】 管理毒理学、危险度与安全性，可接受危险度、实际安全剂量的概念 危险度评价的基本过程：危害性认定、剂量－反应关系评定、接触评定、危险度特征分析；不确定因素；危险度管理 毒理学安全性评价：第一、二、三和四阶段内容；人群接触资料 安全性评价需注意的问题 管理毒理学（regulatory toxicology） ：是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。 是现代毒理学中年轻而发展迅速的一个分支学科 第一节 概 述 管理毒理学产生的背景 化学物质给人类带来的不利影响: ?有机汞污染所致水俣病 ?反应停引起的新生儿畸形 ?印度异氰酸甲酯泄露造成的中毒事件等 许多国家的化学物登记制度，都要求必须有足够的毒理学研究资料，并且对毒理学实验的设计和实施做了明确严格的规定和要求，如实验室研究质量规范（Good Laboratory Practice, GLP）, 临床研究质量规范（Good Clinical Practice, GCP）等 国内有关有毒化学品的卫生管理法规 单行法： 《药品管理法》、《食品卫生法》、《矿 山安全法》、《职业病防治法》 管理机构： 国家药品监督管理局、卫生部卫生监督司、 国家环境保护总局、劳动部和农业部等有 关部门和单位被授予执法权 具体的法规、规章 《食品安全性毒理学评价程序（试行）》1983 《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》 《农药安全性毒理学评价程序》 1991 《化妆品安全性评价程序和方法》 1987 《药品非临床研究质量管理（GLP）规定试行》 1994 《新药临床研究质量规范》1995 第二节 安全性评价 安全性(safety):是指化学毒物在特定 条件下不引起机体出现损害效应的概率。 毒理学安全性评价 (toxicology safety evaluation) ：是通过动物试验和对人群的观察， 阐明待评物质的毒性及潜在的危害， 决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减少其危害作用、保护人民身体健康的目的。 获得 NOAEL(no-observed-adverse-effect level) LOAEL(lowest-observed-adverse-effect level) 确定安全系数(safety factor) 制定安全限值(即卫生标准) 二、毒理学安全性评价程序的基本内容 （一）毒理学试验前的准备工作 1.收集化学物质有关的基本资料： ? 受试物的化学结构 ? 组成成分和杂质 ? 理化性质 ? 化学物的定量分析方法 ? 原料和中间体 2.了解化学物质的使用情况 包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等，这些将为毒性试验的设计和对试验结果进行综合评价等提供参考 3.选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验 ?一般来说，用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况 ?当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别试验，将其结果进行比较。如急性毒性试验的受试农药应包括原药和制剂 4.选择实验动物的要求 ? 动物的种类对受试物的代谢方式应尽可能于人类相近。如哺乳动物大 鼠、小鼠等 ? 最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一代杂交动物进行实验 （二）安全性评价程序 安全性毒理学评价程序包括四个阶段 ? 急性毒性试验 ? 蓄积性毒性、致突变试验 ? 亚慢性毒性、生殖与发育毒性、代 谢试验 ? 慢性毒性试验和致癌试验 毒理学安全性评价程序的选用原则 （1）根据受试物质的种类选择相应的程序 （2）遵循分阶段试验的原则（不同评价程序对毒性试验划分的阶段性要求不同）一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验 凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面积广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性 或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。 对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质及含量均与国外产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国