石磊《药物合成反应》卤化反应.pptVIP

第一章 卤化反应 Halogenation Reaction 卤化反应 一、卤取代反应 1、不饱和烃的卤取代反应 2、芳烃的卤取代反应 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物） 二、卤加成反应 1、不饱和烃的卤加成反应 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应 三、卤置换反应 1、醇、酚的卤置换反应 2、羧酸的卤置换反应 3、其它官能团的卤置换反应 教学目的 1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用； 2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂的应用； 3.掌握卤取代、卤加成及卤置换反应的机理以及反应条件。 4.熟悉各种卤化反应的选择性。 新 进 展 1.不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学； 2.羰基的α-卤取代反应：酸催化、碱催化及通过烯胺； 3.卤素之间的置换反应 4.新型的卤化试剂 重 点 1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应； 2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加成反应； 3、芳烃的卤取代反应； 4、卤置换反应； 5、羰基的α-卤取代反应。 难 点 1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试剂； 2、不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学问题； 3、羰基化合物α-位的卤化，烯胺的卤化反应； 4、卤素之间的置换反应。 卤化反应 指在有机化合物分子中建立碳－卤键的反应。 目的： 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻醉药氟烷、抗菌药诺氟沙星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯灭痛等等。 2、在官能团转化中，卤化物为一类重要的中间体 3、为提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等。 抗过敏药扑尔敏 第一节 卤取代反应 1、不饱和烃的卤取代反应 2、芳烃的卤取代反应 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺 衍生物） 一、不饱和烃的卤取代反应 烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或与有机金属化合物发生氢－金属交换均少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来制备卤代烯烃。 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得到1-卤代炔烃。 二、烯丙位和苄位的卤取代反应 烯丙位和苄位的氢原子比较活泼，可在较高温度下或在自由基引发剂存在下，与卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤等在非极性惰性溶剂中发生卤取代反应。尤以N-卤代酰胺、次卤酸酯效果较好。 烯丙位和苄位自由基的稳定性决定了卤取代反应的难易与区域选择性。 芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。 三、芳烃的卤取代反应 反应机理：亲电取代 常用lewis酸做催化剂： 氯取代和溴取代反应 芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响单或多卤取代物以及位置异构体的比例。 当芳环上存在释电子基时，卤代反应容易进行，常可发生多卤代反应，但选择适当的条件，可以使反应停止在单或双卤代阶段。 芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一般需用lewis酸催化，反应温度也较高。 含多余π-电子的芳杂环：吡咯﹥呋喃﹥噻吩﹥苯，且2位比3位活泼。 对于缺π-电子的芳杂环如吡啶，卤取代反应相当困难，条件苛刻。 氟和碘取代反应 用氟对芳烃直接进行取代反应，反应过于激烈，需在氩气或氮气的稀释下，于-78℃进行 氟代芳烃常用Schiemann反应。 碘对芳烃的取代反应效果也不好。需在反应介质中加入氧化剂或碱性缓冲物质或能和碘化氢形成碘化物的金属氧化物以除去反应生成的碘化氢，或采用活性强的碘化剂。 羰基化合物的卤取代反应 1、酮的α-卤取代反应： 机理：属于卤素亲电取代历程 卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等 溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等 区域选择性 异构化 酮的选择性 ketoselectivity 醛的α-卤取代反应 在酸或碱的催化下，醛基碳原子上和α-碳原子上的氢原子都可以被卤素取代，还可能发生其 它缩合等副反应。 对于无α-氢原子的芳香醛，可直接得到酰卤。 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2、烯醇硅烷醚的卤化反应 烯醇硅烷醚β碳原子的亲核性比相应的烯醇酯强，其卤化反应更容易进行。 不同烯醇硅烷醚的制备和分离较为简便。 可选择不同条件得到动力学控制或热力学控制的产物。 3、烯胺的卤化反应 羧酸衍生物的α-卤取代反应 1、酰卤、酸酐、睛、丙二酸及酯 对于饱和脂肪酸酯的α-卤代反应，可在强碱作用下生成活性较大的烯醇碳负离子。 第二节 卤加成反应 一、不饱和烃的卤加成反应 卤素的活性次序为FClBrI 氟的活性最高，和烯烃反应剧烈，在加成的同时伴有取代、聚合等副反应，故合成应用价值很小。 氟代化合物一般不用卤加成的方法得到，而常用卤取代反