石磊《药物合成反应》药合缩合反应.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * 二、1,3-偶极环加成反应（了解） 1,3-偶极体系和亲偶极体系环加成形成五元环的反应 * * 常见的1,3-偶极体系 * * * 碳烯是不带电荷的缺电子碳，即R2C：它们中最典型的，并且在合成上最有价值的反应是对烯烃的加成反应得到环丙烷类化合物。 氮烯是碳烯的氮类似物，同样可发生对烯烃的加成而得到环氮烷类化合物。 三、碳烯和氮烯对烯烃的加成（了解） * 单线态与烯烃的反应有立体定向性 三线态与烯烃的反应不具有立体定向性 碳烯是电中性的二价碳中间体，具有两个未成对电子， 如两个价电子自旋方向相反称为单线态； 两个价电子自旋方向相同称为叁线态 * Simmons-Smith cyclopropanation * * * * * * * 醛变为亚胺后亲电性减弱 * * * * * * * * * * * * * * * * * * Mechanism: * Wittig-Horner反应与传统 Wittig 反应比较 试 剂 反应条件 副产物 Wittig试剂 加热，时间长 Ph3PO，较难除净 Wittig－Horner试剂 温和，时间短 磷酸盐离子，水洗除去 膦酸酯的制备较为容易；且活性较Wittig试剂强。 后处理方便，因为生成的水溶性磷酸盐易于与产物分 离。[Wittig 反应中的固体三苯氧膦较难处理]。 3.立体选择性高，产物主要为E-式。 * * * 其他烯化反应 Peterson烯化反应 砷ylide的反应 稳定胂叶立德（R1, R2 为强吸电基，R为供电基）有利于生成烯烃 硫、硒、氮等ylide的反应…….. * Julia-Lythgoe烯化反应 1. Knoevenagel 反应 定义：凡具活性亚甲基的化合物在弱碱的催化下，与醛、酮发生醛醇型缩合，脱水而得 a,b－不饱和化合物的反应。 二、羰基α-位的亚甲基化反应 * Proposed Mechanism: * 影响因素： (1). 活性亚甲基化合物与醛及位阻小的酮的反应一般都 较顺利，而与位阻大的酮的反应则比较困难 。 * (2). 活性亚甲基化合物的活性对反应的影响也比较大， 活性愈大，反应愈易进行。 * (3).丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧， 是合成α,β-不饱和酸的较好方法。 * 应用实例： * 2. Stobbe 反应 定义：碱存在下，丁二酸酯与醛、酮缩合， 生成不饱和羧酸的反应。 * Mechanism: * Notes: (1). 反应所用的碱一般为强碱, 如醇钠、叔丁醇钾、NaH等。 (2). 醛及不对称酮的反应，产物为顺反异构体的混合物。 （3）Stobbe反应产物脱羧得?,? -不饱和酸。 * 应用实例： * 3. Perkin 反应 定义：芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催 化下缩合，生成b-芳基丙烯酸类化合物的反应。 * 反应机理 经过六元环中间体 * Notes: (1). 因羧酸盐是弱碱，所以反应温度要求较高(150～200oC) (2). 芳香醛上吸电子基使反应易于进行，反之，给电 子基则使反应速度减慢。 * (3).高级酸酐制备困难，可采用羧酸与醋酐反应生成 混合酸酐，再参与反应。 * 应用实例： * 第四节 ?，?-环氧烷基化(Darzens)反应 定义：醛或酮与a-卤代酸酯在碱催化下缩合生成a, b-环氧 羧酸酯（缩水甘油酸酯）的反应。 * 反应机理 * Notes: (1). 参与反应的醛酮中，除脂肪醛外，其它各种醛酮 均可顺利的反应。脂肪醛由于自身缩合，因而收 率不高。但可将a－溴代酸酯先与[(CH3)3Si]2NLi （即LHDMS）反应生成锂盐，然后与脂肪醛反应。 * (3). 常用的碱有醇钠(钾)、氨基钠、氨基锂(如LDA)等。 (2). 除a－卤代酸酯外，a－卤代酮及a-卤代腈等亦可 进行类似反应。 * (4). 合成上的应用——合成比原有反应物醛酮增多一个 碳原子的醛酮 * 应用实例： * 布洛芬 * 第五节 环加成反应 一、Diels-Alder反应 EDG (electron-donating group)= alkyl, O-alkyl, N-alkyl, etc. EWG (electron-withdrawing group) = CN, NO2,