治疗慢性C型肝炎感染的直接抗病毒药品之研发.PDF

美國FDA 於2016 年5月發表「治療慢性 C型肝炎感染的直接抗 病毒藥品之研發」指引草案 發表單位： 美國FDA 摘要整理： 周昱全 發表時間： 2016/05/03 內容歸類： 臨床研究 類 別： 指引草案 關 鍵 字： chronic hepatitis C 、 direct-acting antiviral 資料來源： Chronic Hepatitis C Virus Infection: Developing Direct-Acting Antiviral Drugs for Treatment Guidance for Industry-DRAFT GUIDANCE 重點內容： 本指引草案說明 治療慢性 C 型肝炎感染的直接抗病毒 (Direct-acting antiviral ，DAA)藥品之臨床研發 ，從臨床前 (pre-IND) 、新藥上市申請 (NDA) 到上市後(postmarketing)階段 ，為2013 年10月舊草案的更新版本 ，主要針 對無干擾素療法(IFN-free regimens)DAA 之研發 。口服直接抗病毒藥物 透過 直接作用於C 型肝炎病毒(HCV)基因組(genome) 、多蛋白質(polyprotein)或 其多蛋白質切割產物 ，干擾C型肝炎病毒複製週期 。本文就指引草案之藥 動 藥效/ 學部分 進行介紹。 1. 首次人體試驗 (first-in-human trials)建議以健康人執行 ，可為單 、及或/ 重 複劑量之劑量遞增試驗，評估 HCV DAA 之藥動學特性及安全性，但 也可考慮於 HCV 病人執行單劑量或短期重複劑量試驗 。 2. Phase 1b 之 proof-of-concept試驗應 為多劑量、隨機、單一藥品治療之 劑量遞增試驗，進行HCV 病患之密集性藥動學(intensive PK) 、安全性 及 HCV RNA評估。藥品 劑量選擇除應考慮安全性外， 其血漿及或肝/ 組織中的藥品暴露量之預測值應能高出體外試驗 EC50 數值( 須經藥品 蛋白質結合率校正)之好幾倍以上。 3. 應探討 HCV 病人藥品暴露量 (C 、C 或 AUC)與病毒學反應的關 max min 係 。例如可 於主要病毒學評估時設計稀疏藥動採樣點 (e.g. week 4, 12, 24或 early treatment at week 1/2) ，以利群體藥物動力學分析(population PK analysis) 。當有足夠病患具治療後12週持續性病毒學反應(SVR12) 資料時，其與藥品暴露量變數 (exposure variable)的關聯性 即可， 作為劑 量調整的依據。此外，暴露量 -反應安全性分析(exposure-response safety analyses)應考量常見不良事件 、毒性、及 罕見但嚴重之不良事件 ，以評 估藥品安全性 。 RegMed 2016 Vol. 70 26 4. 鼓勵針對肝腎功能不全，肝移植前後 、失代償性肝硬化 (decompensated cirrhosis)病患進行 特殊族群試驗 與評