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慢阻肺及白细胞介素6探究进展【关键词】 慢阻肺;白细胞介素6 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的肺部疾病,气流受限不完全可逆,呈进行性发展。确切病因尚不十分清楚,但认为与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关。随着社会的不断发展,环境污染逐渐加重,其患病率死亡率均有增高趋势。其肺功能进行性减退,严重影响患者的劳动力和生活质量。近期研究资料发现许多细胞因子参与了COPD的发生、发展与调节。其中IL-6是在炎性反应中起核心调节作用的因子。现就IL-6和COPD的关系作一综述。 1 IL-6组成及其受体结构和生物学作用[1] IL-6的研究始于20世纪80年代初,它是由184个氨基酸组成的糖蛋白,相对分子质量为21×10?3～26×10?3。它可由T细胞、B细胞、造血干细胞、巨噬细胞、肾小球系膜细胞和以及内分泌细胞如脂肪细胞等多种细胞分泌,其受体由配体结合链 (相对分子质量60×10?3 )和信号传递链组成 ,IL-6受体广泛表达于活化 B细胞、静止T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、骨髓瘤细胞、肝细胞、 髓样白血病细胞等表面。IL-6与受体结合后,能激活Janus激酶(JAK),通过一系列联级反应,使某些特异性基因表达,完成信号转导。 IL-6的主要生物学作用为:①免疫调节作用:IL-6可促进B细胞增生分化和分泌抗体。②急性相反应:IL-6作为肝细胞刺激因子,诱导肝细胞合成急性相反应蛋白。③抗瘤效应:IL-6可直接或间接增强自然杀伤细胞(NK细胞)及毒性 T细胞的杀瘤活性。④其他作用:IL-6也可以促进血细胞的发育,有促进造血的功能。循环的和局部的IL-6的产生将导致前血栓形成的状态,可诱导血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等表达, 促进平滑肌细胞增生。 2 COPD中的炎症 COPD是末梢气道呼气气流的慢性阻塞,常与慢性支气管炎(粘液过度分泌)、肺气肿(气道实质阻塞)有关。慢性支气管炎病变主要在小气道。小气道的纤维化、随气道壁重构引起的组织损伤和炎症起着重要作用,并且随着肺气肿导致肺弹性回缩能力的丧失,导致呼气气流的减少。当COPD加重时也可发现嗜酸性粒细胞增加,包括嗜酸性粒细胞相关蛋白,但未被活化,且没有脱颗粒,这些可能是中性粒细胞弹性蛋白酶的效果。在COPD气道上皮内与腺体中中性粒细胞(PMN)增加,这与其支气管肺泡灌洗液(BALF)中PMN的数目明显增加一致,提示COPD是一种以PMN浸润为主的炎症。COPD的小气道管壁有CD?+8T淋巴细胞浸润,外膜存在B淋巴细胞。随着病变发展,逐渐出现杯状细胞增加,管腔粘液增多,管壁平滑肌增加并最终形成纤维化和闭塞。巨噬细胞在调节COPD炎症过程中起一个重要作用,巨噬细胞和嗜酸性细胞可被吸烟和其他吸入性颗粒物质激活,释放出中性粒细胞趋化因子和蛋白溶解酶,在外周气道和肺实质启动炎症反应[2]。 3 IL-6和COPD IL-6是构成COPD气道炎症的复杂的炎症细胞、细胞因子网络的重要的组成成分,能促进、加速局部炎症的发生发展,最终导致气道结构的重塑和气道阻塞的形成[3]。COPD的患者肺组织中存在明显的气道重塑,多表现在小气道黏液化生,气道平滑肌组织增生,气道壁的纤维化,炎症细胞在气道、肺血管、肺实质的浸润[4]。目前大量研究发现IL-6水平增高是最早出现的感染指标,比常规的C反应蛋白要提前很多。IL-6含量升高表明体内组织感染或有损伤[5]。Charles等[6]应用IL-6转基因小鼠研究发现IL-6过度表达导致肺泡腔扩大,气道上皮下纤维化,气道壁增厚及气管周围单核细胞浸润等气道重塑现象,提示IL-6参与肺气肿的气道重塑过程。 长期慢性炎症刺激可导致COPD患者免疫功能改变和炎性细胞因子的过度表达,在急性加重期多种炎性细胞因子大量释放可导致全身性炎症反应综合征, 进一步导致病情严重恶化。Schols等[7]发现IL-6参与了COPD患者的全身性炎症反应,是介导机体炎症反应的重要细胞因子。呼吸道感染常诱发COPD的急性发作。其炎症的关键是气道内的中性粒细胞的增多[8],而急性感染的特征是炎性因子的表达:如IL-6、IL-8和TNF-a的表达[9],产生大量活性氧,使气道和肺组织直接受到损伤。活化的中性粒细胞能释放弹性蛋白酶和蛋白分解酶使支气管上皮脱落,纤毛运动减弱,黏液分泌亢进,导致黏液潴留和细菌繁殖,使炎症反复发作并迁延不愈[10-11]。李玉珊[12]研究报道老年COPD合并肺部感染时,血中IL-6水平显著升高,随着感染的控制,IL-6有所下降,说明细胞因子IL-6参与老年COP患者肺部感染的病理生理过程。国内何智辉等[13]报道COPD患者不但有血清IL-6水平升高