质子泵抑制剂长期应用所致高胃泌素血症探究进展.docVIP

质子泵抑制剂长期应用所致高胃泌素血症探究进展【摘要】质子泵抑制剂的应用是酸相关疾病的标准治疗。但是,长期使用则对胃食管反流征患者可能存在潜在危害,如低酸反馈所致的高胃泌素血症,肠嗜银细胞的增殖,潜在的胃部肿瘤诱发,停药后的酸反跳,幽门螺杆菌感染者胃泌酸区胃炎发生率增加,高胃泌素血症所致的其它肿瘤等。人们正在研究这些潜在危害,评价长期使用质子泵抑制剂带来的问题,并进行相关研究。本文旨在通过综述对质子泵抑制剂长期使用导致高胃泌素血症的研究,探讨影响因素及发生的相关性,制定相应的治疗对策。 【关键词】长期应用;质子泵抑制剂;高胃泌素血症;消化道肿瘤 【中图分类号】R917【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)16-013-3 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)强烈的抑酸作用,使其成为消化道酸相关性疾病治疗的主要选择。它们对于消化性溃疡(peptic ulcer,PU)、胃食管、反流性疾病(gastroesophageal reflux disease,GERD)以及联合抗生素根除幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)等疗效显著。自1981年第一个PPIs药物奥美拉唑用于临床研究以来,全球已有过亿的患者使用过PPIs,一些GERD患者的连续用药时间超出10年以上。PPIs强效抑酸会产生显著而持久的低酸、高胃泌素血症,其影响正在受到关注[1,2]。分析有关PPIs与低酸、高胃泌素血症的研究,有助于采取合理的对策。 1影响低酸、高胃泌素血症的因素 质子泵抑制剂在药理作用方面不同于其它泌酸受体阻断剂。它直接与激活状态下的壁细胞H+-K+-ATP酶不可逆转地结合,阻断胃酸分泌的最后环节。其抑酸的强度、速度和持续时间超出任何组织胺受体-2(H2-R)、乙酰胆碱受体(M-R)或胃泌素受体阻断剂。药物奥美拉唑20mg/d可以使胃内的PH值增高至4-6,大大减弱了胃窦部G细胞的酸抑制作用。于是,胃壁G细胞大量释放胃泌素,形成高胃泌素血症。据研究,临床使用奥美拉唑20mg/d后,血清胃泌素可增加3-5倍或更高,而使用H2受体阻断剂如雷尼替丁后,胃泌素一般增高2倍左右。 PPIs抑酸作用的大小受机体对药物代谢状态的影响,其中参与PPIs代谢的肝酶系统细胞色素450(CYP2C19)的基因表现型分三种:纯合型强代谢者(homogenous extensive metabolizers,homEMs)、杂合型强代谢者(heterogenous extensive metabolizers,hetEMs)、寡代谢者(poor metabolizers,PMs)。研究显示,寡代谢者和杂合型强代谢者的PPIs血浆浓度-时间(曲线下面积AUC)比纯合型强代谢者高3-5倍。白色人种中则有1.2?-3.8?的人群为寡代谢者,而这类人群在亚裔中高达23?左右。因此,有关PPIs治疗的研究,必须注意不同人群不同的遗传性药物代谢特征以及由此带来的胃泌素和胃酸分泌水平的差异,否则无法评价研究结果[3]。 Hp感染可以加重PPIs相关的高胃泌素血症。据报道,Hp抗体阳性的患者,胃泌素水平至少再高出50?-100?。杂合型强代谢者是否有Hp感染对血浆胃泌素水平有重要影响,感染者血清胃泌素增加226?,相比之下,非感染者增加仅80?。据研究,Hp刺激胃泌素释放增加的叠加作用的机制可能主要为:Hp感染后产生的炎症因子和毒素既能间接抑制生长抑素分泌,又能直接刺激胃窦G细胞分泌胃泌素[4]。 2酸反跳(rebound hypersrcretion)与血清胃泌素的关系 长期使用PPIs药物停药时,同样会出现停用H2受体阻滞剂那样的高酸分泌反跳(rebound hypersrcretion)。此时,患者的胃酸分泌可以迅速增高到正常的2倍以上,其中基础胃酸分泌量(BAO)的增高尤为明显。据Fossmark等[5]报道,这种酸反跳的发生率在62?-90?,反跳程度与服药期间胃内Ph增高和血清高胃泌素程度正相关。研究认为,酸反跳的出现,是胃内低酸刺激壁细胞总数增加以及高胃泌素血症引起胃内嗜银细胞显著增加的结果,因为有依据表明,这些患者胃粘膜的组织胺水平是显著增加的。如果此时应用H2受体阻滞剂,抑酸效应会大大减小[6]。 酸反跳持续的时间与用药时间的长短呈正比。有关研究中大鼠实验显示,经使用PPIs3个月,酸反跳持续时间可以长达10周之久。人类服用PPIs的研究显示,服药一年后酸反跳持续的时间在8周以上,但一般不超过26周。停用PPIs出现的酸反跳,要远远长于停用H2受体阻滞剂。酸反跳的出现,对患者原有的疾病会产生不利影响。有研究发现,59?的患者由于酸反跳而重新出现