转化生长因子-b在肝纤维化中作用.docVIP

转化生长因子-b在肝纤维化中作用转化生长因子-b(TGF-b)是一种具有同源双链的多肽细胞因子,具有调节细胞生长和分化的作用，是组织修复过程的重要因素。近来研究认为TGF-b是最重要的肝纤维化递质，在肝纤维化病理过程中起着极其重要的作用。 1 TGF-β的生物学特性 1984年，人们从血小板中提取出一种物质，由于其能够刺激正常细胞在琼脂中生长，就象病毒转化一样，故被命名为转化生长因子-β。TGF-β是一组具有多种功能的蛋白多肽，它几乎参与了哺乳动物所有细胞的病理生理过程，依据靶细胞的不同而表现出促进或抑制细胞增殖分化作用，如它能刺激许多间质细胞增殖而抑制正常及恶性上皮细胞增殖，参与细胞分化的调节等从而对胚胎发生的调节具有重要的意义。它还能调节免疫系统许多细胞的生成、分化及其功能，能抑制T、B淋巴细胞的增生和活性，抑制巨噬细胞的吞噬能力。另外，它在细胞外基质的产生、修饰以及成分的改变、细胞黏附、细胞之间的反应中均发挥重要作用。在肝纤维化时它能刺激细胞胶原基因mRNA水平的提高或蛋白产物的增加。并能调节肝再生的能力。目前已经鉴定出5种不同分子类型的TGF-β，即TGFβ1-5,在哺乳动物中存在三种形式的TGF-β即TGF-β[1，2，3]，它们位于不同的染色体上，其中TGFβ1在体细胞中所占比例最高，活性最强，成为研究的热点。TGF-β1是由391个氨基酸组成的一个TGF-β1前体分子，受到病毒感染、炎性反应以及酸碱、蛋白酶等刺激后释放出112个氨基酸组成的成熟多肽，从而转化为有活性的TGF-β。TGF-β1前体分子包括无活性相关肽(latency-associated peptide，LAP)及活性TGF-β1：LAP是一个二聚肽，位于TGF-β1前体分子的N-末端；活性TGF-β1，是一个25 Kd的二聚体蛋白质，由二个亚单位以二硫键相链接，位于TGF-β1的C-末端；LAP非共价性包绕TGF-β1．在体内，TGF-β1通常以无活性TGF-β1形式存在的，无活性TGF-β1是一个分子量225 Kd的复合物：主要成份为一个分子量为125-210 Kd的具有多个结构域的糖蛋白，称之为TGF-β1结合蛋白(latent transforming growth factor β binding protein，LTBP)。TGF-β[4，5]则在非哺乳动物中出现。 2 TGF-β受体结构及功能 目前已发现9种相关的TGF-β结合蛋白.其中3种与TGF-β1有高度的亲和力，它们都为多聚体结构。TGF-βⅠ型受体(TβRⅠ)，属丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族，Mr55000，位于应答细胞膜上的一种跨膜蛋白。它是由含22个氨基酸的信号肽、101个氨基酸的亲水性细胞外区、23个氨基酸的跨膜区及355个氨基酸组成的细胞内区组成.细胞内区由激酶区和激酶区前近膜处含丝氨酸、苏氨酸特征性结构GS区组成。它能与转化生长因子β连结蛋白共存而起作用(除Ⅲ型受体)。TβRⅠ可以作为配体的调节剂，作为一个必须的亚单位活化的激酶，或者修饰放大激酶信号的作用者，它也可能是一个独立的信号传导分子，是一个激酶作用的底物。TGF-βⅡ型受体(TβRⅡ)，Mr80000，属丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族位于应答细胞膜上的跨膜蛋白，由4部分组成， 23个氨基酸的信号肽、136个氨基酸的亲水性细胞外区、30个氨基酸的跨膜区及378个氨基酸的细胞内区。TβRⅡ细胞外区富含半胱氨酸，胞质区高度保守，提示在信号转导中起重要作用，TβRⅡ胞内区还有一个由22个氨基酸组成的富含丝氨酸/苏氨酸的短尾而无GS区.细菌表达的TβRⅡ胞质区域能够使丝氨酸/苏氨酸的自身磷酸化。 在动物细胞中TβRⅡ代表了一种新的丝氨酸/苏氨酸激信号传导途径。由于TβRⅡ有胞膜外的功能连续位点和胞质酶结构装置，它的起动不需要其他亚单位结构。转化生长因子βⅢ型受体(TβRⅢ)，Mr280000～330000，为广泛分布于细胞膜上的跨膜蛋白。TβRⅢ由853个氨基酸组成分四部分：信号肽、752个氨基酸的细胞外区、跨膜区、41个氨基酸组成短的胞质区。胞质区高度保守，42%为丝氨酸和苏氨酸，可能是作为胞内激酶底物，在TGFβ信号传导方面具有重要的作用。 TβRⅢ可能参与调节转化生长因子进入细胞内的贮存，还可能通过增加某些细胞的TGFβ自分泌作用活性，尤其是转化的TβRⅡ表达减少的细胞的TGFβ自分泌作用活性，以增加TGFβ与TβRⅡ的结合。TGFβ1可能先与TβRⅡ结合，然后再作用于TβRⅠ，或者是两种受体共同作用而起动一个生物信号的产生。 3 TGF-β在肝纤维化中的作用 3．1 TGF-β使ECM合成增加 TGF-β1促进ECM的合成与沉积作用主要通过促进肝脏间质细胞的激活、增殖作用和