转化生长因子-β及肝细胞生长因子在肺纤维中探究进展.docVIP

转化生长因子-β及肝细胞生长因子在肺纤维中探究进展【摘要】 特发性肺纤维化( idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种原因不明的间质性肺疾病,其临床治疗效果欠佳。近年来,随着对本病发病机制和病理生理变化的深入研究和分子生物学技术的应用,了解到多种细胞及细胞因子都参与了肺纤维化的发生发展过程。特别是转化生长因子β(TGF-β)及肝细胞生长因子(HGF)在肺纤维化的发病过程中具有重要的作用,治疗上有了新的突破。本文就TGF-β和HGF细胞因子分子机构、功能及在肺纤维化中的治疗作用做一综述。 【关键词】 肺纤维化;细胞因子;转化生长因子-β,肝细胞生长因子 特发性肺纤维化(pulmonary fibrosisI PF)是一种弥漫性肺部炎性疾病,病变主要累及肺间质,也可累及肺泡上皮细胞及血管。其病理特征是肺泡上皮损伤、成纤维细胞灶的形成以及细胞外基质的过度沉积,最终导致了肺组织结构的异常重塑。涉及到细胞、细胞因子、细胞外基质(ECM)等因素间的相互作用,是多种因素、多个环节参与的过程。随着分子生物学技术的发展,多种细胞因子的发现和认识为治疗肺纤维化提供了新的道路、对于传统的抗肺纤维化是一种革新。因此抗细胞因子的生物学作用的细胞因子拮抗剂和阻止肺成纤维细胞增生及过度分泌胶原的抗纤维化药物均可干预肺纤维化的形成及发展,成为抗肺纤维研究的两大热点[1]。本文对转化生长因子-β(TGF-β)和肝细胞生长因子(HGF)的分子结构和功能以及其在肝纤维化中的研究进展做一综述。 1 TGF-β和HGF的分子结构和功能 1.1 TGF-β和HGF的分子结构 1.1.1 TGF-β是1983年Assoian等自人血小板中成功提取出来的一组调节细胞生长和分化的超家族分子。是研究最深入作用最重要的细胞因子。TGF-β分子量是25KD,是有两个分子量为12.5KD亚基通过二硫键连接而成的同源二聚体。二聚体形式的TGF-β才具有生物学活性。哺乳动物主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种形式,它们的生物学特性基本相同,其中以TGF-β1最重要。这些TGF-β在其氨基酸顺序上具有64%～82%的同源性,在整个进化中TGF-β高度保守[2]。TGF-β在合成初期是一个分子量较大的无活性的前体分子(潜活TGF-β),后者受到创伤、炎症以及酸、碱、蛋白酶等刺激后其分子在二元位点或RXXR位点裂解、释放出一个112个氨基酸组成的成熟多肽,从而转化为有活性的TGF-β,后者是由两个1215KD的单体通过二硫键相连的同质二聚体多肽,分子量为25KD。这种二聚体结构是维持TGF-β三维空间构型及生物学活性的分子基础。 1.1.2 HGF是最初于1984由大阪大学Nakamura教授[3]等发现,并于1989年成功进行了cDNA克隆的肝细胞最强有力的生长因子[4],HGF是由一个69KD的大亚基(重链)和一个34KD的小亚基(轻链)通过一对二硫键相连组成的糖蛋白,其来源广泛,全身胰、小肠、甲状腺、脑、颌下唾液腺、肝、脾、肾等组织均有分布[5,8],内质细胞、成纤维细胞、肝内储脂细胞、肺内皮细胞、HL-60骨髓单核细胞、肺和胰腺癌细胞均可产生、分泌,并通过血循环参与肝细胞生长调控[9]。 1.2 TGF-β和HGF的功能 1.2.1 TGF-β是一类具有双向调节功能的生长因子,它具有多种生物学效应。TGF-β在多种正常及转化细胞中都有表达,如活化T细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞等,而血小板中含量尤多,它调控细胞生长、分化、ECM合成,在个体发育、免疫、炎症过程都有重要作用。其主要表现在:①促进细胞肥大。TGF-β能诱导P27基因的表达,后者能抑制Cyclin-cdk4复合物的活性,继而抑制cdk2的活性,最后导致Rb在C1中期不能及时被磷酸化,细胞不能从G1期过渡到S期,而RNA蛋白质合成增加,表现为增殖受抑,细胞肥大[10];②使ECM含量增高。能促进多种ECM成分(如Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型胶原)和多种蛋白多精(如biglycan)的合成,抑制ECM的降解,包括抑制ECM成分的酶类如胶原酶、transin/serine蛋白酶和纤溶酶原激活因子(PA),并促进诸如纤溶酶原激活物抑制因子(PAI)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)等蛋白酶抑制因子的表达,促进integrin表达而增强细胞一基质相互作用;③其他功能。促进损伤修复、胚胎发育、免疫调节及肿瘤发生等[11]。 1.2.2 HGF是一种具有多种功能的多肽,在人体内分布广泛。体内主要产生HGF的细胞为各种基质细胞,包括:成纤维细胞、巨噬细胞、内质细胞、平滑肌细胞、白细胞、内皮细胞,这些细胞分泌HGF,通过内分泌或是旁分泌方式参与细胞生长,增