辛伐他汀治疗不稳定型心绞痛.docVIP

辛伐他汀治疗不稳定型心绞痛[摘要]不稳定心绞痛是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的中间状态,易发展成急性心肌梗死和猝死,它的发生主要是由冠状动脉粥样硬化斑块不稳定引起的。他汀类药物通过降脂、抗炎、稳定血管内皮功能等作用从从各个环节阻止粥样硬化斑块的进展,发挥其抗粥样硬化作用。坚持早期强化治疗可得到较好的治疗效果,并且用药安全可靠。 [关键词]不稳定心绞痛;降脂;抗炎;稳定血管内皮功能;早期强化;安全性 不稳定性心绞痛(UA)是急性冠脉事件之一,它是由冠状动脉粥样硬化斑块的破裂、出血、血小板聚集、血栓形成导致血管不完全堵塞引起的,是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的中间状态,易发展成急性心肌梗死和猝死。决定冠心病危险程度是动脉粥样硬化斑块的稳定性,因为UA的斑块本身所致狭窄程度大多不重,但内膜薄,内含液态脂质多,容易破裂,斑块破裂是激活血小板聚集的始动环节[1]。 因此,UA的治疗除了抗血小板、抗凝和抗冠状动脉痉挛、增加心肌供氧及降低心肌耗氧量的措施外,还应包括稳定斑块,阻止粥样硬化病变的发展。研究发现他汀类药物可从多各方面起到稳定斑块板块,抑制动脉粥样硬化进展作用。其中以辛伐他汀最为经典和有效。 1、药理作用:他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。 1.1降脂作用: UA的发病基础是脂质斑块的不稳定所致,导致脂质斑块不稳定的因素是斑块中具有大量的脂质核心以及炎性细胞的浸润。而TC、TG和LDL-C升高是冠心病发病的独立危险因素,LDL是一类重要的致动脉粥样硬化脂蛋白,高LDL-C可以引起动脉内皮细胞损伤,产生动脉硬化的早期改变。控制血脂于合适水平,可以预防动脉粥样硬化的发生,减轻动脉粥样硬化斑块,减少冠脉事件的发生[2]。 辛伐他汀通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶,抑制内源性胆固醇的合成,上调LDL受体,增加LDL-C从血浆中消除,从而有效地降低血中TC、TG和LDL-C[3]。同时还影响胆固醇和甘油三酯在体内代谢,抑制动脉粥样硬化斑块形成和脂质在肝内沉积[4]。 近年国内相关研究表明[2,4-5],服用辛伐他汀治疗UA能使TC、TG、LDL-C迅速降至目标,HDL有所上升,提高HDL-C,使临床症状和心电图改善,并显著减少冠脉事件发生率,并且用药安全[2]。 1.2抗炎作用: 研究发现[6],动脉粥样硬化不是单纯的脂质沉积疾病,炎症在动脉粥样硬化血栓的形成和发展中起关键作用。血管内皮细胞与白细胞间相互作用是炎症过程的始动因素,大量细胞黏附分子介导这一过程。高胆固醇血症可致内皮细胞失去正常的稳定性,表面暴露出黏附因子,引起白细胞-内皮细胞黏附增强。巨噬细胞和脂质沉积在动脉壁形成动脉粥样硬化斑块,斑块内脂质核向血管内破裂加剧炎症反应和诱发血栓形成。 炎症过程中最具有标志性的因子是C反应蛋白,国际上许多著名的大型临床试验,均对CRP水平与冠状动脉粥样硬化性疾病的关系进行了分析。结果证实了CRP基线水平升高与发生冠脉事件危险性升高具有明确相关性[7]。 他汀类药物抗炎作用机制可能与以下作用有关[8-10]:升高血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达水平,增加一氧化氮产生,还能提高其生物利用度,减少氧自由基产生而降低氧化应激;增加前列环素的合成与释放、抑制血栓素A2及内皮素生成;降低血管紧张素Ⅱ受体的表达及血管紧张素Ⅱ作用,改善胰岛素抵抗。上述效应逐渐修复血管弹性、显著地改善内皮功能,从而抑制血管内皮单核-巨噬细胞活性使分泌TNFα减少,进而减少刺激肝脏生成CRP,使血中炎症因子水平明显下降。此外他汀类药物抗炎作用还可以通过抑制内皮细胞上P2选择素表达上调、降低单核细胞细胞内黏附分子21(ICAM21)表达等机制影响白细胞-内皮细胞黏附以及降低促炎细胞因子的产生等途径实现[11]。 相关研究结果显示[12]联用辛伐他汀治疗,患者血清hs-CRP、TNFα水平明显降低,表明他汀类药有抗炎作用。经直线相关分析,炎症因子的降低与血脂改变呈非线性关系而与辛伐他汀呈剂量依赖性,表明他汀类药的抗炎作用,并非通过调节血脂而可能通过其它机制来完成。 1.3稳定血管内皮功能: 近年来研究表明,血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成过程中最初步骤,并参与动脉粥样硬化病变进展的全过程[13]。Kaesemeyer等[14]研究表明,辛伐他汀对内皮细胞可能有直接作用,可直接激活eNOS,引起内皮细胞NO的迅速释放,导致内皮依赖性的血管舒张反应,改善内皮抗AS功能,包括抑制血小板黏附、控制血管张力和血管平滑肌细胞增殖、稳定血流与血管壁间正常的抗血栓界面。Laufs等[15]新近证明,辛伐他汀不影响内皮细胞NOS的基因转录,而是通