现代医学实验学_Hepatotoxicity.ppt

化学物质诱导的肝毒性 姜启晓 实验背景 肝毒性（Hepatotoxicity），多指化学物质所诱导的肝损伤。 肝脏在代谢和清除化学物质中起着关键作用，因此也对化学物质诱导的损伤敏感。 线粒体损伤 氧化应激压力（Oxidative stress） 内源性肝药酶的激活（如CYP2E1） 主要机制 肝损伤的表现 带状坏死（Zonal necrosis）：部分肝组织坏死，引起血清ALT水平极度升高及急性肝衰竭。对乙酰氨基酚，四氯化碳。 药物性肝炎：坏死伴有炎性细胞浸润，表现可与一般肝炎相似。异烟肼，苯妥英，阿司匹林，双氯芬酸钠等。 胆道损伤：最常见症状黄疸。类因醇，雄激素，别嘌呤醇，卡马西平，氯丙嗪等。 肝损伤的表现 脂肪变性：出现脂肪肝。阿司匹林，四环素，对乙酰氨基酚，甲氨蝶呤，胺碘酮。 肉芽肿：常表现为系统性脉管炎和超敏反应。别嘌呤醇，苯妥英，异烟肼，奎尼丁。 肿瘤：常见于长期暴露后。氯乙烯，类固醇，砷，二氧化钍，全氟辛酸。 实验材料 小鼠 天平 全氟辛酸铵 四氯化碳 ALT测试基质液（丙氨酸及alpha-酮戊二酸） ALT测试显色液（二硝基苯肼） 0.4M氢氧化钠溶液 分光光度计 37摄氏度水浴。 全氟辛酸 全氟辛酸（Perfluorooctanoic acid，PFOA）属于持久有机污染物（Persistant Organic Pollutants，POPs），是一种高度稳定的合成化学物质。 自二十世纪五十年代PFOA投产以来，其已在全球分布，每个人体内都存在微量PFOA。 人体内半衰期长达数年。 /pesticides/pfos.pfoas.molecular.struct.htm PFOA的用途 PFOA在多氟聚合物（如聚四氟乙烯，特氟隆）的合成过程中被用作合成助剂。多氟聚合物在生活中应用极其广泛。 360oC 大剂量全氟辛酸暴露实例 West Virginia-Ohio population was highly exposed to PFOA via contaminated drinking water. C8 science panel was founded to investigate the potential adverse health effects. Faroe island (Denmark) population is another example. Population was exposed to PFOA due to their frequent consumption of marine mammals. C8 panel Increased circulation ALT, cholesterol, uric acid and CRP levels. Increased incidence of hypothyroidism. Increased incidence of preeclampsia. Increased incidence of testicular, kidney, prostate, ovarian cancers and non-Hodgkins lymphoma. Grandjean et al. 2012 Reduced humoral immune response to routine childhood immunizations in children aged 5 and 7 years. PFOA-Induced Toxicity in Test Organisms PFOA Liver, pancreas and testicular cancer (Biegel et al. 2001). Endocrine disruption (Olsen et al. 1998). Immunotoxicity (DeWitt et al. 2008). Developmental effects such as retarded development and decreased fetal survival (Wolf et al. 2007). Our study on PFOA induced developmental cardiotoxicity (Jiang et al. 2012, 2013, 2015). PFOA的肝毒性 大剂量下在小鼠引发肝增大及一系列的肝损伤表现，包括转氨酶改变，脂肪代谢异常等。 长期低剂量在小鼠可诱导肝癌。 主要机制为激动PPAR alpha受体，激活下游一系列基因，包括CYPs和脂肪酸beta氧化的酶，诱导活性氧自由基产生。 仍在继续研究中。 四氯